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第六节
多囊卵巢综合征的治疗

由于PCOS患者不同的年龄和治疗需求、临床表现的高度异质性,因此,临床处理应该根据患者主诉、治疗需求、代谢改变,采取个体化对症治疗措施。PCOS的治疗目标包括近期目标和远期目标:近期目标为缓解临床症状、解决生育问题,如调整月经周期、治疗多毛和痤疮,控制体重,以及有生育要求者促排卵治疗;远期目标为预防无排卵PCOS患者代谢异常可能出现的远期不良后果,如糖尿病、子宫内膜癌、肥胖、心血管疾病等。

一、控制体重和生活方式干预

生活方式干预是PCOS患者首选的基础治疗,尤其是对合并超重或肥胖的PCOS患者。生活方式干预应在药物治疗之前和/或伴随药物治疗时进行。采用饮食控制和增加运动的方式降低体重和缩小腰围,可增加胰岛素的敏感性,降低胰岛素水平。有文献报道称,体重减轻7%就可以降低睾酮水平,从而恢复自主月经。

生活方式干预包括饮食控制、运动和行为干预。饮食控制应严格限制热量的摄入:包括低热量饮食,热量摄入42~48kJ/(kg·d),高纤维、高多不饱和脂肪酸及高蛋白饮食,减少饱和脂肪酸及胆固醇的摄入。长期坚持有氧运动是减重最有效的方法:包括每周有氧运动>5次,每次30分钟,中度运动量,慢跑或快走。体重减轻应循序渐进,减重过快反而容易反弹,一般要求在6个月内减少原有体重的8%~19%即可。同时,应改变不良的饮食习惯、减少久坐、减少精神应激、戒烟、少酒、少咖啡等,可降低心血管疾病的风险。

二、调整月经周期

适用于青春期、育龄期无生育要求、因排卵障碍引起月经紊乱的患者。对于月经稀发但有规律排卵的患者,如无生育或避孕要求,周期长度短于2个月,可观察随诊,无需用药。

1.周期性使用孕激素

可以作为青春期、围绝经期PCOS患者的首选,也可用于育龄期有妊娠计划的PCOS患者。推荐使用天然孕激素或地屈孕酮,其优点是:不抑制卵巢轴的功能或抑制较轻,对代谢影响小,更适合于青春期患者。用药时间一般为每周期10~14天。具体药物有地屈孕酮(10~20mg/d)、微粒化黄体酮(200~300mg/d)、醋酸甲羟孕酮(10mg/d)、黄体酮(肌内注射20mg/d,每月5天)。推荐首选口服制剂。

2.短效复方口服避孕药

短效复方口服避孕药(combined oral contraceptive,COC)不仅可以调整月经周期、预防子宫内膜增生,还可以使高雄激素症状减轻,可作为育龄期无生育要求PCOS患者的首选,青春期患者酌情可用,围绝经期可用于无血栓高危因素的患者,但应慎用。3~6个周期后可停药观察,症状复发后可再用药(如无生育要求,育龄期推荐持续使用)。

3.雌孕激素周期序贯治疗

极少数PCOS患者胰岛素抵抗严重,雌激素水平较低、子宫内膜薄,单一孕激素治疗后子宫内膜无撤药出血反应,需要采取雌孕激素序贯治疗。可口服雌二醇1~2mg/d(每月21~28天),周期的后10~14天加用孕激素。

三、高雄激素的治疗

缓解高雄激素症状是治疗的主要目的。

1.短效COC

建议COC作为青春期和育龄期PCOS患者高雄激素血症及多毛、痤疮的首选治疗。治疗痤疮,一般用药3~6个月可见效;如为治疗阴毛、腋毛过多,服药至少需要6个月才显效,这是由于体毛的生长有固有的周期;停药后可能复发。有中重度痤疮或阴毛、腋毛过多,要求治疗的患者也可到皮肤科就诊,配合相关的药物局部治疗或物理治疗。

2.螺内酯(spironolactone)

适用于COC治疗效果不佳、有COC禁忌或不能耐受COC的高雄激素患者。每天剂量50~200mg,推荐剂量为100mg/d,至少使用6个月才见效。但在大剂量使用时,需注意高钾血症,建议定期复查血钾。育龄期患者在服药期间建议采取避孕措施。

四、胰岛素抵抗的治疗

1.二甲双胍

为胰岛素增敏剂,能抑制肠道葡萄糖的吸收、肝糖原异生和输出,增加组织对葡萄糖的摄取利用,提高胰岛素敏感性,有降低高血糖的作用,但不降低正常血糖。适应证:①PCOS伴胰岛素抵抗的患者。②PCOS不孕、枸橼酸氯米芬(clomifene citrate,CC)抵抗患者促性腺激素促排卵前的预治疗。禁忌证:心、肝、肾功能不全、酗酒等。

口服二甲双胍250~500mg,每天3次,从小剂量开始。最常见的不良反应是胃肠道症状,与剂量相关,常在几周后消失,餐时服药可减轻反应。严重的不良反应是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒,因此,必须定期复查肾功能。

2.吡格列酮

吡格列酮常作为双胍类药物疗效不佳时的联合用药选择,常用于无生育要求的患者。

3.阿卡波糖

阿卡波糖是新型口服降糖药,一般单用或与其他口服降糖药或胰岛素合用。配合餐饮,治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。

4.奥利司他

基础治疗控制不好的肥胖患者可以选择奥利司他口服治疗以减少脂肪吸收。

五、促进生育

1.孕前咨询

PCOS不孕患者促进生育治疗之前应先对夫妇双方进行检查,确认和尽量纠正可能引起生育失败的危险因素,如肥胖、未控制的糖耐量异常、糖尿病、高血压等。具体措施包括减轻体质量、戒烟酒、控制血糖及血压等,并指出减重是肥胖PCOS不孕患者促进生育的基础治疗。在代谢和健康问题改善后仍未排卵者,可给予药物促排卵。

2.诱导排卵

适用于有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的PCOS患者。用药前应排除其他导致不孕的因素和不宜妊娠的疾病。

(1)枸橼酸氯米芬:

为PCOS诱导排卵的一线用药。从自然月经或撤退性出血的第2~5天开始,50mg/d,共5天;如无排卵则每周期增加50mg,直至150mg/d。如卵泡期长或黄体期短提示剂量可能过低,可适当增加剂量;如卵巢刺激过大可减量至25mg/d。单独CC用药建议不超过6个周期。

(2)来曲唑:

可作为PCOS诱导排卵的一线用药;并可用于CC抵抗或失败患者的治疗。从自然月经或撤退性出血的第2~5天开始,2.5mg/d,共5天;如无排卵则每周期增加2.5mg,直至5.0~7.5mg/d。

(3)促性腺激素:

常用的促性腺激素包括人类绝经期促性腺激素、高纯度FSH和基因重组FSH。可作为CC或来曲唑的配合用药,也可作为二线治疗。适用于CC抵抗和/或失败的无排卵不孕患者。用药条件:具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件,具有治疗卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)和减胎技术的医院。用法:①联合来曲唑或CC使用,增加卵巢对促性腺激素的敏感性,降低促性腺激素用量。②低剂量逐渐递增或常规剂量逐渐递减的促性腺激素方案。

3.腹腔镜卵巢打孔术

腹腔镜卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling,LOD),不常规推荐,主要适用于CC抵抗、来曲唑治疗无效、顽固性LH分泌过多、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差且不能进行促性腺激素治疗监测者。建议选择体重指数(body mass index,BMI)≤34kg/m 2 、基础LH>10U/L、游离睾酮水平高的患者作为LOD的治疗对象。LOD可能出现的问题包括:治疗无效、盆腔粘连、卵巢功能不全等。

4.体外受精-胚胎移植

体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)是PCOS不孕患者的三线治疗方案。PCOS患者经上述治疗均无效时或者合并其他不孕因素(如高龄、输卵管因素或男性因素等)时需采用IVF治疗。

六、远期并发症的预防与随访管理

对于PCOS患者的治疗不能仅局限于解决当前的生育或月经问题,还需要重视远期并发症的预防,应对患者建立起一套长期的健康管理策略,对一些与并发症密切相关的生理指标进行随访,例如糖尿病、代谢综合征、心血管疾病,做到疾病治疗与并发症预防相结合。

在年轻、长期不排卵的PCOS患者,子宫内膜增生或子宫内膜癌的发生明显增加,应引起重视。进入围绝经期后,因无排卵导致的孕激素缺乏会增加子宫内膜病变的发生风险,而雌激素的下降则会在已有的基础上加重代谢异常。

七、心理疏导

尤其是对于有暴饮暴食、自卑、有形体担忧的肥胖PCOS患者进行心理泄压和引导,给予患者合理的心理支持及干预。

八、中西医结合治疗

中医是我国传统医学,中西医结合治疗是我国治疗PCOS的特色,治疗方法主要有:①中医辨证分型治疗:选方用药上以补肾调经、疏肝清热、化痰通络、活血祛瘀等为主。②中医专方专药治疗:在辨证的基础上选用经典方剂如六味地黄丸、四物汤胶囊等治疗。③中医的其他疗法结合西医治疗:使用针刺促排、艾灸、耳穴压豆、中药外敷等配合治疗。

病例分析

病例1

【病史】

患者,女,30岁,因月经初潮起不规律15年,未避孕未孕1年就诊,自15岁月经初潮起月经不规律,4~5/30~60天。前曾中药治疗,效果不佳。既往体健,最近5年体重增加10kg。

【检查】
1.体格检查

身高163cm,体重75kg,BMI 28.2kg/m 2 ,血压130/80mmHg,腋下黑棘皮病征阳性,乳晕周围及背部见少许粗硬毛发。妇科检查:外阴发育正常,阴道通畅,宫颈光滑,子宫前位,正常大小,双侧附件区未扪及异常。

2.实验室检查

性激素:LH 13.3mU/ml,FSH 5.29mU/ml,E 2 52.75pg/ml,T 0.275ng/ml。

血糖:空腹血糖4.39mmol/L,空腹胰岛素26.5µU/ml。

3.辅助检查

盆腔超声:子宫49mm×40mm×54mm,内膜厚7mm,双侧卵巢均见>12个直径5~6mm卵泡。

【诊断】

①多囊卵巢综合征。②肥胖。③胰岛素抵抗。

【治疗】

指导患者调整生活方式,控制体重,口服炔雌醇环丙孕酮片及二甲双胍,6个月后体重减至65kg,复查LH 9.22mU/ml,FSH 5.57mU/ml,E 2 50.99pg/ml,空腹胰岛素20.2μU/ml。2018年1月始给予CC促排卵3个周期,BBT单向。2018年5月给予hMG促排卵,促排卵期间采用超声监测卵泡和内膜的厚度,BBT双相。2018年6月20日B超提示宫内妊娠约6周,见心管搏动。

【病例分析】

此患者有月经稀发、高雄激素体征及卵巢的多囊改变,且没有其他引起高雄激素的疾病,根据PCOS的诊断标准,诊断明确。PCOS患者要检查有无胰岛素抵抗、糖耐量异常等,有生育要求的患者首先注重代谢调整,同时降雄激素,调整月经周期,为促排卵作准备。促排卵治疗方案:CC是PCOS诱导排卵的传统一线用药。此患者因应用3个月无排卵改用hMG,hMG可作为CC或来曲唑的配合用药,也可作为二线治疗。适用于CC抵抗和/或失败的无排卵不孕患者。但一定要有监测排卵的条件。

病例2

【病史】

患者,女,34岁,已婚,G 3 P 1 ,已顺产1女。因“不规则阴道出血6个月”于2018年3月20日就诊。既往月经欠规律,初潮13岁,7/30~40天,量中等,无血块,无痛经。近6个月不规则阴道出血,出血周期10~40天,出血时间数天至20余天不等,出血量时多时少,末次月经2018年3月1日至就诊未净。

【检查】
1.体格检查

身高160cm,体重53kg,BMI 20.7kg/m 2 ,无明显多毛及痤疮。

2.实验室检查

性激素:E 2 55.02 pg/ml,P 0.85ng/ml,PRL 15.2ng/ml,T 0.33ng/ml,FSH 4.5U/L,LH 10.52U/L。

肝功能、血糖、血脂、肾功能等无异常。

3.辅助检查

妇科超声:子宫大小:55mm×43mm×52mm,形态正常,内膜厚15mm,欠均匀,双侧卵巢内见>12个直径<4mm卵泡。

【诊断】

①多囊卵巢综合征。②子宫内膜息肉?

【治疗】

行宫腔镜检查见子宫内膜呈弥漫性增生、肥厚,局部呈小乳头状突起,给予全面刮宫,术后病理报告提示子宫内膜息肉、间质充血、出血;单纯性子宫内膜增生。后半周期给予地屈孕酮10mg b.i.d.×12天治疗3个月,患者暂无生育要求,于2018年7月宫内放置左炔诺孕酮宫内缓释节育系统。

【病例分析】

该病例PCOS诊断明确:虽无高雄激素体征及血症,但有月经稀发、超声卵巢多囊样改变。PCOS患者如单纯表现为月经稀发,B超无器质性病变,可直接采用药物调整月经周期治疗,不需诊刮。本例患者表现为不规则子宫出血时间长,超声提示子宫内膜增厚不均匀,需排除子宫内膜病变,遂行宫腔镜检查加诊刮术。术后病理检查提示子宫内膜息肉、单纯性子宫内膜增生,与PCOS患者长期无拮抗的雌激素刺激有关。

子宫内膜息肉是妇科常见病,是由子宫内膜局部过度增生所致,表现为突出于子宫腔内的单个或多个光滑肿物,蒂长短不一。可引起不规则阴道出血、不孕。目前病因未明,认为与雌激素水平过高有关,以超声诊断为主,宫腔镜是诊断子宫内膜息肉的金标准,宫腔镜下息肉摘除术是子宫内膜息肉首选的治疗方法,但息肉易复发。

对于近期无生育要求的患者,建议孕激素保护内膜预防复发。孕激素后半周期治疗,造成激素撤退性内膜剥脱,可以调整周期,控制异常子宫出血,并逆转子宫内膜,可以作为合并子宫内膜病变的PCOS患者治疗首选。患者要求同时避孕,则可选择置入含左炔诺孕酮宫内缓释节育系统的方法,左炔诺孕酮宫内缓释节育系统每天释放低剂量的孕激素,下调子宫内膜的雌激素受体,降低对雌激素敏感性,抑制子宫内膜的生长,防止子宫内膜增生。 Scp0yfBlLcBTbJ73qFuXKS46aCHT+KJZDwRJPjDI2QX+ASOS3PKBuIoLV9OFHNkW

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