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第四节
闭经的治疗

闭经的治疗原则强调针对病因进行个体化治疗。

一、全身体质性治疗和心理学治疗

若闭经由于潜在的疾病或营养缺乏引起,应积极治疗全身性疾病,提高机体体质,供给足够的营养,保持标准体重。若闭经受应激或精神因素影响,则应进行耐心的心理治疗,消除精神紧张和焦虑。

二、子宫性与下生殖道发育异常性闭经

先天性畸形如处女膜闭锁、阴道横隔或阴道闭锁均可手术解除梗阻,使经血畅流。创伤性宫腔粘连,根据粘连部位、程度和对生育的要求等决定是否处理,一般需要用宫腔镜诊断和分离粘连,术后给予雌激素治疗。目前雌激素应用剂量没有统一,推荐戊酸雌二醇2~4mg/d或等效雌激素,多采用雌孕激素序贯方法,重度宫腔粘连者,大剂量雌激素治疗的风险和益处尚不明确。诊断为结核性子宫内膜炎者,应积极抗结核治疗。

无子宫患者,若卵巢有功能,无需治疗;若卵巢无功能,给予雌激素补充治疗(见卵巢性闭经的治疗)。宫颈发育不良,若无法手术矫正则应行子宫切除术。

三、卵巢性闭经的治疗

1.卵巢先天发育不全或功能衰退

无子宫者,雌激素补充治疗,促进性征发育及全身健康。戊酸雌二醇1~2mg/d或结合雌激素0.625~1.25mg/d(自小剂量开始),连续服药;有子宫者用雌、孕激素序贯治疗,缓解低雌激素症状,防止骨质疏松,降低心血管疾病风险,如戊酸雌二醇1~2mg/d,自出血第5天起,连服21天,后10天配伍微粒化黄体酮200~300mg/d或地屈孕酮10mg/d口服。也可服用戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮或雌二醇/雌二醇地屈孕酮,每天1片。

2.排卵障碍

适用于有生育要求的患者,对于低促性腺激素性闭经患者,在采用雌激素治疗促进生殖器发育,子宫内膜已获得对雌孕激素的反应后,可采用尿促性素(human menopausal gonadotropin,hMG)联合人绒毛膜促性腺激素促进卵泡发育及诱发排卵。对于FSH和PRL正常的闭经患者,由于患者体内有一定内源性雌激素,可首选氯米芬作为促排卵药物,对于FSH升高的闭经患者,由于其卵巢功能衰竭,不建议采用促排卵药物治疗。

(1)氯米芬:

50~150mg/d,口服,自撤药性出血第5天开始,连服5天。用药剂量从小量开始,若无效,下一周期可逐步加量。

(2)尿促性素或卵泡刺激素:

自撤药出血第3~5天起,每天注射75~150U,连续7~12天,待优势卵泡达成熟标准时,停用hMG(或FSH),加用HCG 5000~10000U肌内注射,以诱发排卵。

(3)促性腺激素释放激素激动剂:

利用其天然制品促排卵,用脉冲皮下注射或静脉给药,适用于下丘脑性闭经。

3.卵巢肿瘤

卵巢肿瘤一经确诊,应手术治疗。

四、垂体性闭经

垂体肿瘤患者应根据肿瘤部位大小及性质确定治疗方案,对于垂体催乳素瘤患者可采用溴隐亭治疗,溴隐亭每天5~7.5mg,敏感者在服药3个月后肿瘤明显缩小,较少采用手术。手术多用于药物治疗无效或巨腺瘤产生压迫症状者。

五、中枢性闭经

中枢轴功能失调:若有原发病,积极治疗原发病,如甲状腺功能减退引起的闭经用优甲乐治疗甲状腺功能减退症,先天性肾上腺皮质增生所致的闭经,一般用糖皮质激素补充治疗。

肿瘤:垂体催乳激素肿瘤常采用药物治疗,对于药物治疗无效或巨腺瘤则采取手术治疗,具体治疗方法见高催乳素血症章节。其他中枢神经系统肿瘤多采用手术和/或放疗。

六、其他内分泌因素引起的闭经

(一)先天性肾上腺皮质增生

采用肾上腺皮质激素治疗,一般用泼尼松或地塞米松。

(二)甲状腺功能减退

其引起的闭经,采用甲状腺素治疗,如优甲乐、甲状腺片等。

病例分析

病例1

【病史】

患者,女,20岁,已婚。自幼无月经来潮,无周期性下腹痛,婚后1年未孕。平素无明显潮热、出汗等不适。1年前结婚,婚后能过性生活,一直未避孕未能成功妊娠,丈夫精液检查正常。曾因闭经在当地医院就诊,予以甲羟孕酮口服,无月经来潮;改用雌孕激素序贯疗法,仍无月经来潮。现来笔者医院就诊。既往身体健康,否认传染病、高血压及糖尿病病史,无手术、输血史及药物过敏史。家族史及个人史无特殊。

【检查】
1.体格检查

身高162cm,体重56kg。血压110/76mmHg。发育正常,面部无痤疮,体毛正常,双乳发育正常,乳头无溢乳。妇科检查:阴毛呈倒三角形分布,外阴已婚未产型,阴道为深4~5cm的盲端,宫颈未见;盆腔未触及宫颈和明显子宫体;双侧附件区未及明显包块及压痛。

2.实验室检查

性激素:FSH 5.69U/L,LH 11.46U/L,E 2 258pg/ml,P 0.49ng/ml,T 0.51ng/ml,PRL 7.84ng/ml。

甲状腺功能检查三项:(-)。

染色体:46,XX,正常女性核型。

3.辅助检查

超声检查:双肾未见明显异常;盆腔内未见子宫声像图,考虑先天性无子宫;膀胱两侧肌性结构,考虑未发育的副中肾管;双侧卵巢未见明显异常。

【诊断】

MRKH综合征(Ⅰ型)。

【治疗】

MRKH综合征的治疗主要根据需要进行阴道成形术解决性生活。本例患者接受健康与心理咨询,患者有4~5cm的阴道盲端,能满足性生活要求,征求患者及其家属意愿,未行阴道成形/阴道延长术,未进行助孕措施。

【病例分析】

MRKH综合征指的是一组正常女性外生殖器发育以及正常退化的中肾管(Wolffian管),但是副中肾管(Müllerian管)发育异常的生殖道畸形综合征,包括子宫、宫颈和上2/3阴道的发育不良。

MRKH综合征可以分为两型:Ⅰ型(单纯型),即纯粹的生殖道畸形;Ⅱ型(联合畸形),米勒管、肾脏、颈胸部和体节异常,少见情况下会累及肢体、头颅、心脏和中枢神经系统(听力异常)。畸形情况可表现为:①肾脏40%异常(独立肾,异位肾或者马蹄肾)。②骨骼特别是脊椎骨异常(Klippel-Feil综合征;颈椎椎体融合;脊柱侧弯)。③听力缺陷。④心脏畸形和手指畸形(并指、多指)更为罕见。

MRKH综合征发生率为1/5000~1/4500。在妊娠4~12周米勒管衍生物未能融合导致阴道和子宫的畸形,但确切病理发生机制仍然未知。MRKH综合征大部分病例为散发,但是也有家族病例的报道。Ⅱ型较Ⅰ型发病率低。目前多数研究认为,MRKH综合征是女性常染色体显性遗传病,将一侧肾脏缺如、脊柱畸形等合并症,解释为不完全的外显率和多样化的表现度。

该患者妇科检查及超声检查提示无子宫,阴道为深4~5cm的盲端,不合并其他脏器的畸形,故考虑诊断为MRKH Ⅰ型。MRKH综合征患者多以原发闭经、无法性交或原发不孕就诊,其临床特征为先天性子宫和阴道缺如(偶有阴道下端正常而中上段缺如,常伴有始基子宫存在,2%~7%的患者存在有功能的子宫内膜伴宫颈和阴道闭锁),卵巢功能正常(包括排卵),第二性征发育正常(包括乳房、体态、毛发分布和外生殖器),染色体核型46,XX,常合并其他先天异常。

该患者表现为原发闭经、原发不孕,妇科查体阴道为盲端,可正常性生活,第二性征发育正常,染色体核型正常,盆腔超声检查未见子宫见正常卵巢,激素检测提示有卵泡发育。

治疗主要包括根据需要进行阴道成形术解决性生活。随着社会发展和人们对生活质量需求的提高,MRKH综合征的女性已经能够通过现代医学的治疗具备正常的女性性交器官,理想的治疗是为患者建立一个解剖上和功能上接近正常的阴道,目前手术方式较为成熟。

该患者接受健康与心理咨询,患者有4~5cm的阴道盲端,能满足性生活要求,征求患者及其家属意愿,未行阴道成形/阴道延长术,未进行助孕措施。

病例2

【病史】

患者,女,25岁,未婚。主因生长发育迟缓19年就诊。19年前家长发现其生长发育缓慢,明显低于同龄人,每年增高不详,智力正常,学习成绩一般,患者平素反复感冒,曾就诊于某医院诊断为“生长激素缺乏症”,查染色体46,XX,给予“醋酸泼尼龙、甲状腺素、维D钙咀嚼片、多维元素片”治疗,患者服用4个月后出现圆脸,自行停药,其后未重视及治疗。患者至今月经未来潮,无第二性征发育,无阴毛、腋毛,无智力障碍,就诊于笔者医院,门诊以“原发闭经”收入笔者科室。患者既往为臀位出生,难产,无窒息,出生时体重2.5kg,否认特殊用药史,无颅脑肿瘤及相关手术史,无头颈部放疗史,系统回顾无特殊。未婚。母亲孕期顺利,无发热、特殊用药史,母亲身高160cm,父亲身高163cm。弟弟身高正常。

【检查】
1.体格检查

发育不良,营养中等,身高151cm,BMI 18.75kg/m 2 ,上部量70cm,下部量81cm,指间距150cm,面色苍白,幼稚面容。乳晕浅淡,双侧乳房发育B1期。四肢肌力Ⅴ级。

2.实验室检查

激素六项:FSH 0.4U/L,LH 0.02U/L,E 2 4.0pg/ml,P 0.02ng/ml,PRL 23.98ng/ml,T 0.02nmol/ml。

甲状腺功能测定:TSH 3.68mU/L,FT 3 8.02pmol/L,FT 4 7.1pmol/L,An-TPOAb<10U/ml。

促肾上腺皮质激素测定:(8:00am)<9.9pg/ml,(4:00pm)<5.23pg/ml。

血清皮质醇测定:(8:00am)<37.8nmol/L,(4:00pm)27.6nmol/L。

24小时尿游离皮质醇测定:46.1nmol/24h。

(说明:促肾上腺皮质激素和血清皮质醇均低于正常,提示腺垂体功能低下,可能的原因有:垂体本身的异常,或下丘脑功能异常所致,或长期应用外源性激素可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴,也可以表现为垂体功能低下,通过服药史可鉴别)

生长激素兴奋试验:GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(0分钟)。

GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(30分钟)。

GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(60分钟)。

GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(90分钟)。

GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(120分钟)。

GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(180分钟)。

GH<0.05ng/ml↓,IGF-Ⅰ<25ng/ml↓(240分钟)。

(说明:该患者生长激素兴奋试验检测结果GH、IGF-Ⅰ均处于低水平,提示垂体功能低下)

糖耐量试验:5.25mmol/L(0分钟),5.11mmol/L(30分钟),4.83mmol/L(60分钟),4.17mmol/L(120分钟),4.21mmol/L(180分钟)。

GnRH刺激试验:注射戈舍那林100µg,注射前LH 0.06mU/ml,FSH 0.33mU/ml;注射60分钟后LH 0.06mU/ml,FSH 0.72mU/ml(说明:该患者GnRH刺激后LH、FSH均处于低水平,提示垂体功能低下)。

3.辅助检查

B超:子宫体前位,大小约1.39cm×1.87cm×0.74cm,宫腔宽约0.18cm,内为暗区。提示:①小子宫。②宫腔少量积液。③双侧髂内动静脉走行未见明显异常。

X线腕关节正侧位:左手掌指骨、左侧尺骨及桡骨远端骨骺未闭合。

MRI垂体平扫加增强:部分空蝶鞍,垂体明显变薄,建议结合临床及实验室检查。

骨密度:(整体)T-值评分为-1.9;Z-值评分为-1.9。

【诊断】

①低促性腺激素性闭经。②腺垂体功能减退症。③垂体柄阻断综合征。

【治疗】

给予醋酸泼尼松龙5mg/d,左甲状腺素钠片25μg/d治疗,钙剂及维生素D补充。先雌激素治疗,待月经来潮后行人工周期,监测骨密度。

【病例分析】

垂体柄阻断综合征(pituitary stalk interruption syndrome,PSIS)是指下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄到达神经垂体,以及分泌的促垂体激素释放激素部分或完全不能通过垂体门脉系统作用于腺垂体所引起的一系列临床综合征。其发病率极低,约占活产新生儿的0.5/1000000,男性多发,多无家族史。目前其发生机制尚不完全清楚,可能与围产期异常分娩、创伤、窒息史有关。产程延长导致胎儿头颅在产道内挤压时间延长,垂体柄被过度牵拉,导致垂体柄断裂。出生后窒息所致的低氧血症或低灌注使垂体柄及腺垂体缺血、缺氧,导致垂体受损。部分患者有臀先露史,并同时合并有产后发热、产后抽搐病史。

垂体包括腺垂体和神经垂体,腺垂体分泌生长激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素、催乳素,对机体生长发育、代谢发挥作用。神经垂体储存精氨酸加压素或抗利尿激素和催产素,对分娩、尿液浓缩、血压起重要作用。垂体柄是下丘脑和垂体联系的枢纽,发生垂体柄阻断时,可导致一种或多种垂体激素缺乏。PSIS以生长缓慢为主要症状,可伴甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不足、性腺发育不良等。

诊断标准:①具有特征性的垂体MRI表现:A.垂体柄缺如或明显变细;B.垂体窝内神经垂体无高信号,可于第三脑室漏斗隐窝或正中隆起见异位神经垂体(ectopic posterior pituitary,EPP)高信号;C.腺垂体发育不良,变薄。②临床上有腺垂体功能不全的表现。

PSIS主要表现为不同程度的腺垂体激素分泌缺乏,其中最常见的临床表现为生长激素缺乏,伴有不同程度的其他激素水平缺乏,而神经垂体功能一般是正常的,主要表现为身材矮小(下部量多大于上部量)、生长发育迟缓以及第二性征不发育、性腺发育不良或不发育、乏力、怕冷等。患儿因就诊年龄不同,腺垂体激素缺乏程度不一,临床表现也有所不同。虽然多数PSIS患儿垂体柄阻断从新生儿期即已存在,但生长发育未受明显影响,因此婴幼儿期就诊率极低。儿童期就诊则表现为生长激素缺乏所致的身材矮小。同时可能伴有1种或多种其他腺垂体激素缺乏,如TSH缺乏致甲状腺功能减退,促肾上腺皮质激素缺乏所致皮质功能不足、促性腺激素缺乏致性腺发育不良等。

已损伤的垂体柄不能通过手术或药物助其恢复,主要采用各种腺垂体激素的补充治疗,激素补充原则上应先补充皮质醇激素,可根据患者的症状及实验室检查结果酌情给予补充。对于同时合并皮质功能减退和甲状腺功能减退的患者,皮质醇激素补充应早于甲状腺激素,以免诱发肾上腺皮质危象。由于性激素的补充可导致骨骺闭合,影响最终身高,故性激素的补充需要在患者满意目前身高的条件下进行。

该患者25岁,月经未来潮,身高明显低于同龄人,以生长发育迟缓就诊,相关化验检查提示:促性腺激素和促肾上腺皮质激素水平低下,生长激素激发试验峰值无反应,GnRH刺激试验显示LH峰值无反应,骨龄低下,综合以上检查提示腺垂体功能减退,MRI垂体平扫加增强:部分空蝶鞍,垂体明显变薄。根据以上信息可诊断为垂体柄阻断综合征。患者25岁月经未来潮,查体:乳晕浅淡,双侧乳房发育B1期。超声显示子宫体,大小约1.39cm×1.87cm×0.74cm。促性腺激素处于低水平,GnRH刺激试验无反应,根据以上信息可以诊断为低促性腺激素性闭经。治疗方式应该采取激素补充治疗。

因此,原发闭经、生长缓慢且存在其他腺垂体功能异常表现时,临床需高度警惕有无PSIS存在。

病例3

【病史】

患者,女,38岁。主诉:月经稀发20年,间断继发闭经4~5年。患者13岁初潮,曾月经规律数年,5~6/30天,近20年开始出现月经周期延长,时间为1~3个月,近4~5年周期越来越长,最长10个月未来月经,之后需要通过间断服用黄体酮才能月经来潮。体重明显增加30kg。已婚,G 3 P 1 ,目前无生育要求,工具避孕。

【检查】
1.体格检查

脉搏95次/min,血压135/87mmHg;身高162cm,体重89kg,BMI 34kg/m 2 ;面部痤疮明显;心肺(-),全腹软,未及明显包块及压痛。妇科查体无异常。

2.实验室检查

血常规:WBC 6.87×10 9 /L,HB 133g/L,PLT 277×10 9 /L。

空腹血糖:5.8mmol/L。

肝功能:ALT 90U/L,AST 59U/L。

甲状腺功能:(-)。

尿妊娠试验:(-)。

性激素:FSH 5.3U/L,LH 17.5U/L,E 2 <73.4pmol/L,PRL 6.28ng/ml,T 1.9nmol/L,A(雄烯二酮)18.6nmol/L。

糖耐量试验:5.8mmol/L(0分钟),11.0mmol/L(30分钟),10.6mmol/L(60分钟),7.8mmol/L(120分钟)。

胰岛素释放试验:31.9μU/ml(0分钟),217.1μU/ml(30分钟),296.3μU/ml(60分钟),330.6μU/ml(120分钟)。

3.辅助检查

妇科经阴道超声:子宫正常大小,内膜0.4cm,双侧卵巢多囊样改变。

腹部超声:脂肪肝。

【诊断】

①继发闭经。②多囊卵巢综合征。③胰岛素抵抗。

【治疗】

生活方式干预减轻体重:近年多项指南推荐将生活方式干预作为PCOS的一线治疗措施,主要包括饮食控制、运动和行为干预等多种途径。调整月经周期:无生育要求的育龄期PCOS患者也应调整月经周期,可选用周期性使用孕激素,短效复方口服避孕药和左炔诺孕酮宫内缓释节育系统。根据患者的具体情况进行个体化治疗,该患者适宜选用左炔诺孕酮宫内缓释节育系统。改善胰岛素抵抗:胰岛素抵抗是PCOS发病的关键环节,可加重高雄激素血症和排卵障碍。应用胰岛素增敏剂二甲双胍可改善胰岛素抵抗,使雄激素水平下降,有利于恢复规律的月经周期和排卵。还具有降低高血糖的作用。

【病例分析】

闭经诊断主要是病因诊断。首先详细询问病史,所有继发闭经第一步先除外妊娠。本患者为生育年龄女性,慢性病程,月经从稀发到间断闭经。患者肥胖,面部痤疮明显,激素表现为LH升高,雄激素轻微升高,双侧卵巢多囊样改变,所以“多囊卵巢综合征”诊断明确,也是继发闭经中比较常见的病因。患者孕激素撤退试验阳性,说明子宫内膜已受雌激素作用,体内不是低雌激素状态。患者存在胰岛素抵抗和糖耐量受损、脂肪肝。

减重,改善胰岛素抵抗为第一位治疗选择。患者明显肥胖,要积极制订合理的减重计划,如果有条件应该进行监督和管理,改变生活方式,锻炼身体,以BMI 24kg/m 2 为目标,循序渐进合理减重,应该避免因过度快速减重引起的下丘脑性闭经。该患者肥胖,口服避孕药存在血栓风险,在体重理想控制之前不宜作为首选。该患者肝功能转氨酶升高,药物代谢会增加肝脏负担,所以可考虑先用孕激素撤退性出血,再放置左炔诺孕酮宫内缓释节育系统保护子宫内膜,还可以高效避孕。

病例4

【病史】

患者,女,24岁,继发闭经2年。患者14岁初潮,既往月经规律,5~6/30天,2年前末次月经后再无月经来潮,近2年开始出现偶有潮热、出汗,因为上学一直未能规律就诊,曾经外院服用补气血的中药,仍未来月经。6个月前外院曾经给予黄体酮口服,停药后无月经来潮。自发病以来饮食规律,大、小便正常。未婚,否认性生活史,G 0 P 0

【检查】
1.体格检查

脉搏74次/min,血压115/75mmHg;身高162cm,体重58kg;心肺(-),全腹软,未及明显包块及压痛。

三合诊检查:子宫前位,触诊感子宫小,双侧附件区未及异常。

2.实验室检查

血常规:WBC 5.92×10 9 /L,HB 126g/L,PLT 215×10 9 /L。

空腹血糖:5.3mmol/L。

肝功能:ALT 18U/L,AST 29U/L。

甲状腺功能:(-)。

尿妊娠试验:(-)。

性激素:FSH 85.3U/L,LH 67.8U/L,E 2 <73.4pmol/L,PRL 6.28ng/ml,T 1.2nmol/L,A(雄烯二酮)9.6nmol/L。

4周后再次复查基础性激素:FSH 77.1U/L,LH 65.3U/L,E 2 <73.4pmol/L。

3.辅助检查

妇科经腹部超声:子宫大小3.2cm×2.2cm×2.1cm,内膜0.3cm,双侧卵巢回声偏实性,其内未探及明显卵泡回声。

【诊断】

①继发闭经。②早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)。

【治疗】

进行激素补充治疗,可选用雌孕激素序贯疗法,嘱其平衡膳食、适当锻炼,保证维生素D和钙的摄入,告知远期预后,解释生育相关问题。

【病例分析】

激素补充治疗为POI首选。患者为生育年龄的未婚女性,属于卵巢功能减退性闭经。可以行染色体等检查,查找继发闭经的原因,但是闭经多以特发性即不明原因性闭经多见。POI对健康的危害远高于自然绝经,POI本身即可视为激素补充治疗的适应证。专家共识中明确提出:在50岁前,有子宫的女性推荐雌孕激素序贯疗法,以产生周期性的月经样出血。

POI需长期管理。POI患者有早期发生冠心病、骨量减少及骨质疏松的风险,而且未经治疗的POI患者寿命将缩短,所以对于POI患者需要长期管理。应当在平时生活中注意,戒烟、平衡膳食、维生素D和钙的充分摄入、适当负重锻炼和维持适宜的体重。POI患者坚持激素补充治疗不仅可缓解低雌激素相关的症状,还对心血管和骨骼有保护作用。 5HVUmY08cRSww+N+QpXeHYXfL2oHj5xeqCuAJNFBJBCtOauTz9chW4b5QS80L30h

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