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截至2017年9月，国家食品药品监督管理总局（CFDA，2018年后其职能转入国家市场监督管理总局，SAMR。本书涉及CFDA的内容，均为2017年以前资料。）共审批通过了三种骨科相关的3D打印医疗器械，这三种医疗器械均来自同一家公司。该公司创立于2003年，自2009年开始致力于提供3D金属打印医疗个性化解决方案和医工交互临床应用系统的建设，于2015年7月获得了国内首个通过CFDA审批的骨科内植入物。该公司使用的3D打印技术为EBM成型技术，其设备主要来自瑞典的Arcam AB公司。这三种医疗器械分别是：①多孔型金属骨植入材料椎间融合器（审批号：国械注准20163461289）；②多孔型金属骨植入材料椎体假体（审批号：国械注准20163460859）；③髋关节假体髋臼部件（审批号：国械注准20153461311）。
美国是全世界第一个将3D打印技术商业化的国家，而欧洲是金属3D打印技术研发最早、企业级设备厂商最多的地区。欧美国家在医疗和骨科领域的3D打印应用方面也取得了很多进展。早在2008年，欧洲已经批准金属3D打印的关节假体在临床应用。
（1）意大利Lima公司，在2007年从Arcam AB公司订购了5台EBM成型设备，同年生产出第一个钛合金的髋臼杯。在通过了CE的医疗器械标准后，Lima公司在意大利进行了第一例3D打印髋关节植入手术，并在2008年至2011年间，共在98位患者身上植入了109个Lima Delta TT髋臼杯。2014年，Lima将该款产品推向美国，获得了美国FDA的510K审批。
（2）与Lima公司在同一时间发展3D打印髋臼杯的另一家意大利公司是Adler Ortho公司。Adler Ortho公司同样借助于EBM技术生产髋臼杯，其产品系列Fixa Ti-Por在2007年1月获得了CE认证。目前，Lima公司和Adler Ortho公司每年在意大利销售的EBM成型髋臼杯就达到了几千个。这两家公司生产的其他器械包括肩部植入物、膝胫骨板等（图3-9）。
图3-9 Adler Ortho公司生产的髋臼杯（A、B）和Lima公司生产的髋臼杯及内衬（C）
（3）比利时Materialise公司，其主要业务是3D模型处理软件的开发，并在模型处理的基础上增加了术前规划及手术个性化导板的打印，在2017年推出了3D打印的钛合金髋臼杯。Materialise公司的模型处理软件包括将CT/MRI文件转化为3D模型，并进行切割、分离等操作的Mimics软件，以及对3D打印标准文件.STL等格式进行多种常见操作的Magics软件。在2009年，Materialise公司为Zimmer公司生产的假体开发的个性化手术导板（K091263）通过了美国FDA 510K审批。从1997年至2017年，Materialise公司通过FDA审批的医疗器械项目共38项，其中30多项是和3D打印骨科应用和手术导板相关。在2017年1月18日，该公司的手术导板及术前规划产品通过了美国FDA 510K审批，该产品应用于上肢以及膝关节周边的截骨术，对于7岁及以上年龄的儿童，可以应用于桡骨和尺骨的截骨术，也是美国FDA批准的首款可以对7岁儿童进行手术的3D打印医疗器械。Materialise公司于2016年7月宣布与强生子公司Depuy合作，共同开发针对面部和头骨的个性化修复植入物。2017年8月8日，Materialise公司通过了美国FDA 510K审批，该系列产品为钛合金（工业纯钛）3D打印个性化的植入假体（K170272），可以与Materialise公司的术前规划软件共同工作。
（4）德国Emerging Implant Technologies GmbH（EIT）公司，创建于2014年，推出了3D打印多孔结构钛合金的脊椎融合器，所用的3D打印工艺为LCF，材料为钛合金Ti6Al4V ELI ASTM F136。该椎间融合器系列在2017年7月通过美国FDA 510K审批（K170503）。
（5）瑞士Spineart公司是一家生产脊椎相关各类产品的医疗器械公司，推出了粉床熔融成型工艺制造多孔结构的脊椎融合器Juliet Ti系列，原材料为钛合金粉末（Ti6Al4V ELI、ASTM F136）。该系列产品于2016年7月通过了美国FDA 510K审批（K153621）。
（6）德国Joimax GmbH公司，主要业务是微创脊柱手术的相关医疗器械。Joimax公司推出的Endolif系列，以钛合金粉末为原材料，采用EBM成型实现了孔隙结构的脊柱融合器。该系列产品为标准型号的器械，假体包括两个长度（30mm、35mm），高度从8mm到14mm，间距为1mm。该产品于2015年7月通过了美国FDA 510K审批（K151143）。
（7）法国Medicrea International公司是一家跨国的医疗器械公司。2017年5月，其智能手术辅助设计软件UNiD Spine Analyzer通过美国FDA 510K审批，同时该公司提交了3D打印钛合金植入物的510K申请。Medicrea International公司在脊柱植入假体领域已经生产了非3D打印方式的个性化植入体，截至2017年6月，其产品UNiD ASI假体已经应用了1 500例。
（1）Conformis公司从2009年至2017年9月，通过FDA审批的医疗器械项目共有28项。Conformis的产品主要集中在个性化膝关节。2017年6月，Conformis公司获得FDA首个髋关节的510K批文。在2017年英国膝关节外科协会年会上，研究人员对比了Conformis公司的个性化膝关节产品。报告指出，Conformis公司的iTotal个性化膝关节，能够更大程度地恢复患者正常的膝关节运动模式。在针对31位患者（13位使用了iTotal产品，18位使用了Zimmer-Biomet NexGen的标准假体）的数据显示，个性化假体与标准假体的平均运动角度是112°和94°，轴向旋转角度平均值分别是10.85°和7.58°。
（2）Oxford Performance Materials（OPM）公司成立于2000年，公司的主要目标是实现一种高分子材料PEEK的商业化应用，该种材料具有良好的生物相容性和力学性能。使用这种材料，OPM公司的首款产品在2013年2月通过510K审批。截至2017年9月，共有4款产品通过了510K审批，这4种产品分别是用户定制的颅骨补片、2款面部骨骼补片和标准型号的椎体替代假体（48种型号）。该公司是当前唯一通过FDA 510K审批的提供3D打印定制患者个性化聚合物植入物的公司。
（3）Stryker公司是一家综合性大型医疗器械公司，也是各种骨科医疗器械的主要供应商。根据不同的统计方式，Stryker公司在医疗假体的全球市场份额为13%～20%。其产品包括各种手术器材、关节假体、椎间融合器等。2013年5月，首个LCF成型的医疗器械——Triathlon® Tritanium胫骨底板，通过其子公司Howmedica Osteonics Corp通过FDA审批，该款产品用于膝关节置换术（图3-10）。截至2017年9月，Stryker公司通过510K审批的用于骨科的医疗器械大约有10项，其产品覆盖髋臼杯（K161569）、后路腰椎间融合器等。Stryker公司推出的Tritanium系列产品，是一种高度孔隙化的钛合金结构材料，为骨骼组织长入以及生物学固定而设计。
图3-10 Stryker公司3D打印的Triathlon® Tritanium胫骨底板
（4）Johnson & Johnson公司是一家综合性跨国医疗器械公司，在2015年左右进入3D打印医疗器械市场，其子公司Depuy与比利时Materialise公司共同开发的手术规划及导板被应用在面部和颅骨的修复领域，并通过了美国FDA 510K审批。
（5）Smith & Nephew公司是一家综合性跨国医疗器械公司，其业务包括骨科重塑、机械臂辅助手术、创伤和四肢等。Smith & Nephew公司推出了用于髋臼翻修系列假体ReDapt，该产品具有完全孔隙结构，并采用3D打印钛合金粉末（Ti6Al4V）制造。该系列产品能够适应受损的骨骼状况，保证假体的稳定度，允许更多的骨组织长入。该系列产品于2015年11月通过了美国FDA 510K审批（K150790）。
（6）Renovis Surgical Technologies公司于2009年成立，2010年首款产品通过美国FDA 510K审批。用LFC成型钛合金制造有孔隙结构的颈椎椎体融合系统，于2016年3月通过美国FDA 510K审批（K153250）。
（7）MedShape公司创立于2007年，是一家致力于软组织固定和骨折处理的医疗器械公司。采用3D打印技术加工生成钛合金多孔结构的矫正器，对于
囊炎患者的治疗，能够实现更高的骨长入，加长的侧翼设计能够将受力更加均匀地分布在骨骼上。该款产品于2014年12月通过美国FDA 510K审批（K141420）。
（8）BioArchitects公司是一家基于美国和巴西的医疗器械公司。BioArchitect公司采用EBM成型技术制造患者个性化的颅骨和颅面的补片，于2015年11月通过美国FDA 510K审批（K151692）。
（9）Additive Orthopedics公司创立于2015年，使用3D打印技术来开发创新型骨科植入物。从2016年6月至2017年9月，该公司共有4款产品通过美国FDA 510K审批（K153207，K160264，K170214，K163593），主要是针对脚部的治疗，包括槌状脚趾矫正、
囊炎矫正等。
（10）4WEB Medical Implant公司创立于2008年，在拓扑结构领域有着较深入的研究，将拓扑结构与3D打印结合，生产具有网格结构的多孔脊柱融合器。该系列产品自2014年起通过美国FDA 510K审批的有5项（K142112，K143258，K153436，K170851，K171351）。
（11）K2M公司是一家专注于复杂脊柱治疗以及微创手术的医疗器械公司，该公司开发的3D打印多孔钛合金的脊柱植入体，在2015年8月通过美国FDA 510K审批（K150481）。
（12）Camber Spine Technologies公司是一家专注于脊椎治疗的医疗器械公司。其推出的Spira系列多孔钛合金前路椎间融合器ALIF，于2017年6月通过美国FDA 510K审批（K162986）。
（13）HT Medical LLC公司是一家脊柱内固定器研发的医疗器械公司。在2017年，与一家从事3D打印的服务公司Additive Innovations LLC公司共同开发了一款钛合金多孔NeoFuse Ti3D系列的假体，包括PLIF/TLIF以及颈椎椎体，该系列产品于2017年7月通过美国FDA 510K审批（K170318）。
（14）Might Oak Medical公司专注于采用3D打印做术前规划和手术导板来提高脊椎手术的精度。其所开发的产品FireFly于2015年12月通过美国FDA 510K审批（K143222）。据悉该款产品是唯一被FDA批准的可以应用于儿科椎弓根螺钉的个性化定制手术导板。
（15）Theken Companies LLC公司的业务包括关节以及上下肢的假体和器械的生产、销售。该公司的产品iNSitu全髋置换假体，于2016年10月通过美国FDA 510K审批（K161184）。该款产品通过EBM熔融钛合金金属粉末来生成表面的孔隙结构。
（16）NexxtSpine公司专注于脊柱治疗的各种医疗器械，所开发的Matrixx系列采用了粉床熔融成型钛合金粉末来制造多孔的脊柱融合器。该产品在2017年8月通过美国FDA 510K审批（K171140）。
（17）Orthofix Inc公司是一家综合性医疗器械公司，业务包括生物制剂、肢体固定和脊柱固定。该公司研发生产了由PEEK和3D打印的多孔钛合金构成的椎间体融合设备。这两款产品分别于2016年9月和2017年1月通过美国FDA 510K审批（K161129，K152475）。
对欧美公司通过美国FDA 510K的产品分类，可以看到用于脊柱融合类的植入假体数量最高，其次是膝关节、髋关节和导板的应用（图3-11）。
图3-11 通过美国FDA 510K审批的骨科相关器械分类
3D打印生产的骨科医疗器械，可以根据是否个性化分为两类，即3D打印的标准化器械和3D打印的定制化器械。当前通过CFDA审批的三个骨科医疗器械，全部可以归属于前者；而通过美国FDA审批的61项医疗器械中，其中2/3是标准化型号，1/3是属于个性化的医疗器械。
3D打印标准化生产的医疗器械，主要应用了3D打印能够实现可控的多孔结构这一特性，主要集中在髋关节、脊椎融合器相关应用领域。这类器械的另外一个特点就是要承受一定的负载，使用标准化的型号，在审批的过程中对于产品的负载能力可以获取足够的数据支持，以保障使用新工艺生产的器械的质量。通过3D打印的生产工艺能够显著提高产品的性能。表面有孔隙结构的髋臼杯等生产工艺，原先是将粉末层或者丝材烧结在实体的髋臼杯上，因而结合处会因为材料的不同形成电化学腐蚀，烧结出的结合强度不如母体的强度。而使用3D打印能够实现孔隙形状、分布和大小的可控性。使用电子束或者激光束熔融成型技术，可避免后续烧结工艺处理的问题。同时，使用3D打印工艺来制作标准化的假体，能够在不增加成本的前提下，增加多个不同的型号，帮助医生找到和患者更加匹配的假体，比如Lima公司使用钛合金粉末（Ti6Al4V，ASTM F1472—ISO5832—3）生产的Delta TT系列（510K K141395）髋臼杯标准型号共17个，间隔2mm，外径从44mm到76mm。而采用传统方法的公司生产的髋臼杯，型号的数量大约是3D打印的一半。
截至2016年8月美国FDA的统计数据显示，在通过其审批的所有医疗器械中，有68%的器械使用了复杂的或者网格的结构。
个性化定制的产品主要应用了3D打印数字化定制的特性，能够实现小批量、复杂器械的生产，主要应用在手术导板和面部修复。当前通过美国FDA审批上市的个性化定制的医疗器械一般不承受载荷，主要是术前规划产品、手术导板、颅面部修复补片。它们都需要获得高精度的CT或者MRI文件，并使用相应的软件进行形状的提取，并生产相应的假体。
美国OPM公司生产的各种颅面部骨骼修复的医疗器械，可以实现对患者骨骼的完全修复。
3D打印技术应用于骨科治疗已经有大约10年的时间，积累了大量的临床数据，也获得了很多积极、正面的反馈。直观的、有数据支持的反馈主要来自两个应用领域：手术导板和具有网格结构的假体。
有研究表明，使用3D打印的手术导板，在复杂的膝关节手术中，能够缩短手术时间，降低出血量，并且显著提高手术准确度和患者康复的效果。
瑞士Medacta公司是一家针对关节（膝关节、髋关节）和脊柱进行生产、研发的医疗器械公司。Medacta公司分别开发了MyKnee和MySpine系列个性化手术导板，并先后通过了美国FDA 510k的审批。从MyKnee系列手术导板在2010年通过审批到2014年7月，统计数据表明已经有15 000例膝关节置换手术采用了MyKnee的手术导板。MySpine手术规划与导板系统应用于脊柱手术的应用显示，该款产品能够大幅度提升手术的精度，在植入的76颗椎弓根螺钉中，84%是完全植入椎骨内，其中96.1%显示皮质骨的损伤小于2mm（图3-12）。
图3-12 3D重构显示规划的椎弓根螺钉位置（绿色）和实际植入位置（灰色）
北京大学第三医院与公司合作研发的3D打印髋臼杯，是我国首个获得CFDA注册批准的3D打印人体植入物产品。本次审批的人工髋关节产品属于三类骨科植入物，是我国监管等级最高的医疗器械产品。从2012年6月至该产品获得CFDA审批，共有32位患者接受了3D打印人工髋关节手术，临床观察效果良好（图3-13）。
空军军医大学西京医院和上海交通大学实现了在3D打印的孔隙结构表面沉积壳聚糖/羟基磷灰石，以提高骨融合性能。
图3-13 我国研发的3D打印髋臼杯
Future Market Insights在2016年发表的行业报告指出：2015年全球3D打印医疗器械市场大约为2.38亿美元，在2016年大约为2.80亿美元，年复合增长率约为17.7%，预计在2026年市场份额约为15亿美元。
2016年，骨科领域的市场规模大约为1.13亿美元，占医疗3D打印领域市场总额的38%。而骨科领域的应用估计会达到6.43亿美元，复合增长率为19.9%。
Gartner的一份报告明确指出，在未来2～5年，3D打印在医疗的应用将成为热点，特别是骨科假体和医疗器械领域（图3-14）。
图3-14 未来将成为发展热点的3D打印技术及应用
Gartner市场部预测，在2020年大约有30%的植入性医疗器械将在医院附近进行3D打印生产。而推动这一发展的主要是高度个性化和快速匹配。高度个性化的关节假体、融合器、骨垫片减少了手术创伤，加速了康复速率，提高了手术质量，前面的案例中已经有充分的说明。
当然，3D打印技术要长期高速发展，还要解决成本、安全性以及行业标准等多方面的问题。有研究指出，3D打印对于骨科治疗带来的效益并不明显，特别是考虑其高昂的成本。当前手术导板的设计方式需要医师和设计工程师多次往复交流，一方面设计的时间会增长，另外设计的成本很高。当前市场上的手术导板价格大约在1 500美元以上。
（张 靖）
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