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疫苗的出现和天花这种古老的传染病有关。天花曾在地球上横行3 000多年，中国是世界上最早采用人工免疫预防天花的国家，但对人痘接种术发明时间尚有争议。公元10世纪唐、宋已有接种人痘的记载，如董正山在《牛痘新书》（1884年）记录“自唐开元年间，江南赵氏开始转鼻苗之法”。明代《种痘十全》（1628年）和清代朱纯嘏在《痘疹定论》中都有宋真宗时期（998—1022年）峨眉山人给丞相王丹之子王素种痘故事的描述。清政府组织编写的医学著作《医宗金鉴·幼科种痘心法要旨》（1742年）中记录了用三种人痘预防天花方法：痘浆法（危险性大，易感染发病）、痘衣法（简便易行、成功率低）及痘痂法（分旱苗和水苗），这表明人痘法预防天花已得到官方认可并可用于疾病预防。法国思想家伏尔泰在《谈种痘》中写道：“我听说100年来中国人就一直有这习惯，这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样”。
奶牛饲养工Benjamin Jesty是英国第一个疫苗接种者。Jesty发现挤牛奶女工在接触牛痘后就不会得天花，他据此进行推断，即主动感染（接种）一种危害较小的疾病（如牛痘），可以对另一种有严重危害的疾病（如天花）提供保护。于是他给自己的妻子和两个孩子接种牛痘，接种的3个人没有受到当地天花流行的影响而得病。而Edward Jenner开展了牛痘接种的研究，这是首次通过人为干预大规模控制传染病的科学尝试，他证明牛痘能够直接从一个人传染给另外一个人，从而大范围接种可起到预防天花的作用。Jenner于1798年在《天花疫苗》上发表论文，随后医学界逐渐认识到接种一种相对较弱动物疾病（即牛痘）来预防天花的意义。
在早期疫苗开发中，巴斯德借鉴前人的减毒、传代修饰、毒力回复的概念和技术，以一种不易传播其他疾病的方式来代替人传人（或动物传动物）的病原体感染方式，因此他关于鸡霍乱、炭疽和狂犬病疫苗的研究标志着一个全新疫苗研发时代的到来。例如巴斯德和他的同事将感染狂犬病病毒后死亡的家兔脊髓组织进行一系列减毒处理，用以制备狂犬病疫苗。1885年巴斯德将这种狂犬病疫苗应用于两名被患有狂犬病的狗咬伤的法国男孩，结果2人都存活下来，这是人类首次进行的狂犬病疫苗接种尝试。然而，就如同在英国开展牛痘疫苗接种一样，公众和医学界对巴斯德向人体注入一种致命病原体感到惊骇，他们将在接种者中发生的狂犬病案例均归结于疫苗使用；但是随着成百上千的人因接种狂犬病疫苗而避免死亡，使得狂犬病疫苗逐渐被接受。
灭活疫苗和活疫苗基本同步发展。19世纪末，人类已经研制出伤寒、鼠疫和霍乱的灭活疫苗。德国Richard Pfeiffer、Wilhelm Kolle及Almroth Wright分别独立开展对伤寒灭活疫苗的研究。1894年鼠疫耶尔森菌被明确为鼠疫病原体后，Waldemar Haf f kine开始研制人用鼠疫疫苗，他自己则是他新研制疫苗的第一位受种者。当时印度孟买暴发腺鼠疫，在之后几周内8 000多人接种了该疫苗。1883年Koch分离出霍乱弧菌后，Jaime Ferran和Haf f kine采用活的培养物分别研制疫苗，但不良反应严重。1896年Kolle成功研制加热灭活的人用霍乱疫苗。1890年德国科赫（Koch）实验室发现，在注射过低剂量白喉或破伤风毒素的动物血清中可产生一种强效抗毒素（antitoxins），即后来所说的抗体，抗毒素可在实验室培养条件下中和白喉或破伤风毒素。在该研究发表报道1年后，1891年12月第1位儿童接受了白喉抗毒素治疗。
20世纪初期，减毒活疫苗（牛痘疫苗、狂犬病疫苗）和灭活疫苗（伤寒、鼠疫和霍乱疫苗）均已投入使用；大多数疫苗的基本概念如抗体、主动和被动免疫等也已经产生，该时期疫苗学的理论基础继续得到完善。在Boer战争期间，Almroth Wright建议给英国军队大规模接种伤寒疫苗，但由于存在反对声音和疫苗接种后的不良反应，该建议未被采纳，疫苗在运输船上被倒入大海。但在随后战争中，英国军队发生58 000人发病的严重伤寒疫情，导致9 000人死亡。经过激烈辩论，战争委员会同意展开大规模试验，结果显示疫苗具有良好效果。至1914年第一次世界大战时，虽然伤寒疫苗未被在人群中推广接种，但已经在英国军队中普遍使用。结核病疫苗即卡介苗，是继1885年狂犬病疫苗之后另外一种人用活疫苗。1906年法国Albert Calmette和Camille Guerin用一株分离自牛的结核分枝杆菌进行传代接种，这株菌在含有胆汁的马铃薯和甘油培养基中经过13年230代传代减毒后，最终变为卡介苗疫苗株。1927年卡介苗开始在人群中使用。
随着病毒可通过细胞静置培养传代，1949年起疫苗发展进入黄金时代。曼彻斯特大学的Mary Maitland等在1928年发明细胞瓶组织培养技术，波士顿儿童医院研究者们利用外植的人体细胞进行病毒培养。在体外单层细胞上能够以相对简单、安全方式培养人类病毒，使得疫苗研究得以迅猛发展。
脊髓灰质炎病毒在20世纪30年代被分离后，对于该疫苗的研究开始兴起。但早期疫苗仅进行了草率的人体试验，导致死亡及大量疫苗相关麻痹病例，这迅速引起公众对这些设计错误的人体试验的强烈反对，之后15年里，脊髓灰质炎疫苗发展处于停滞状态。
第一个用细胞培养技术研发的疫苗是Jonas Salk的甲醛灭活三价脊髓灰质炎疫苗（inactivated polio vaccine, IPV），该疫苗于1955年得到批准。1938年美国总统Franklin Roosevelt创建小儿麻痹症国家基金会（他也是一位小儿麻痹患者），这在该疫苗的研究中发挥了重大作用。Salk疫苗临床研究是迄今为止最大规模的临床试验，共有42万儿童接种Salk疫苗，20万注射安慰剂，120万未注射。1955年4月Salk临床试验阳性结果揭晓后，Salk灭活疫苗很快获得批准，数日内就有6家公司被授权生产该疫苗。
但仓促开始的疫苗生产导致了Cutter事件，受到污染的疫苗导致260例脊髓灰质炎病例，病例包括疫苗接种者及其家人或社区接触者。但由于脊髓灰质炎的广泛传播及其导致的恐惧广泛存在，使得对该疫苗的抵制并未持续下去。对活疫苗的研究也一直在进行，1960年Sabin疫苗在美国获得批准。1963年Salk灭活疫苗和Sabin活疫苗在美国同时使用。20世纪90年代后期，OPV仍然是美国和许多欧洲国家推荐使用的脊髓灰质炎疫苗；但当时这两个地区只发生极少数脊髓灰质炎病例，都是由OPV活病毒引起的疫苗相关病例。随着全球消灭脊髓灰质炎工作的推进，越来越多国家已逐渐用IPV代替OPV。
进入21世纪后，随着科学技术的发展，疫苗研制和生产技术也随之提升。HPV疫苗是乙肝疫苗之外第二个能预防人类肿瘤的疫苗，是疫苗发展史的一个里程碑。这种亚单位疫苗是通过基因重组技术用酵母或者杆状病毒系统作为载体表达主要衣壳蛋白L1，自我组装形成HPV型别特异性病毒样颗粒，并联合不同佐剂系统制备而成。HPV疫苗具有高度免疫原性，可有效预防高危型HPV导致的宫颈癌及癌前病变。
反向遗传学疫苗（reversed genetics vaccine）是从全基因组水平来筛选具有保护性免疫反应的候选抗原疫苗。1995年首个基因序列（H. influenzae）发表，改变了新疫苗研究思路和方法，基因芯片技术可大量、快速地识别作为开发疫苗的蛋白。B群脑膜炎球菌是第一个利用基因序列技术开发的疫苗，由Rappuoli等利用反向疫苗学技术完成。他们对B群脑膜炎球菌MC58株测序时，利用计算机程序预测了600种特定抗原作为候选疫苗。600种抗原中，350种（58%）证明可行，28种（5%）可诱导针对细菌的抗体。与过去40年疫苗研发相比，该项技术使得疫苗研发效率迅速提升。
人用疫苗研发概况见表1-1。
表1-1 人用疫苗研发概况
续表
（根据Stanley A. Plotkin, Walter A. Orenstein, Paul A. Offit. Vaccines：Expert Consult, 6e. Elsevier Medicine，2012.编写。）
中国疫苗发展始于20世纪初。北洋政府于1919年3月在北京天坛西南隅神乐署旧址成立中央防疫处（National Epidemic Prevention Bureau），这是一个防疫和生物制品制造相结合的机构，为中国疫苗生产机构雏形；经过几地迁移后，中央防疫处1946年总部迁入天坛，更名为中央防疫实验处（National Vaccine & Serum Institute），主要负责生物制品生产和相关传染病的研究。中国于1920年引入日本牛痘苗进行痘苗生产。1926年2月齐长庆从天花患者痂皮中分离出天花病毒，经选育后适应牛犊皮肤，作为痘苗生产毒种，并命名为“痘苗病毒天坛株”；用该株痘苗病毒制备的天花疫苗免疫效果及安全性均良好，这为中国预防和维持无天花发挥了关键作用。
新中国成立后，实行生物制品机构合并调整，建立直属国家卫生部6个生物制品研究机构：长春、北京、兰州、成都、武汉及上海生物制品研究所，并成立卫生部生物制品检定所。改革开放后，中国生物制品生产使用不仅在数量上迅速增长，质量上也获得长足进步。目前，全国有40多家疫苗生产企业，可以生产包括非免疫规划疫苗在内的60多种疫苗，可预防30多种疾病。中国除有能力提供国内需要的疫苗外，有些疫苗如乙脑疫苗等还出口国外，一些疫苗的研制如幽门螺杆菌疫苗、戊型肝炎疫苗、Sabin IPV灭活疫苗和肠道病毒71型疫苗为全球首创。
1950年中国采用P3株研制出乙脑灭活疫苗，1951年开始研制鸡胚乙脑灭活疫苗，1954年生产鼠脑灭活疫苗，1967年研制出鼠肾细胞培养灭活疫苗。1960年起研制乙脑减毒活疫苗，其母株SA 14 为1954年从西安一种库蚊幼虫中分离而得，1990年批准使用SA 14 -14-2减毒株生产乙脑疫苗。SA 14 -14-2株乙脑减毒活疫苗为我国首创，是中国第一个获得WHO预认证的疫苗，除在国内大规模应用外，近年来已出口韩国、尼泊尔、印度和泰国等多个国家，为流行地区的乙脑防控发挥了重要作用。
1957年经分离并选育获得抗原性稳定的百日咳优良菌株（Cs），该菌株含有1、2、3血清型凝集原，并能在液体培养基中产生大量FHA和PT保护性抗原，之后该菌株用于无细胞百日咳疫苗规模化生产。
1959年顾方舟等4人赴苏联学习脊髓灰质炎灭活疫苗和减毒活疫苗制造技术，1960年在北京、上海等城市试用国产疫苗获得良好效果，1961年OPV开始大量生产。1973年中国建立人胚二倍体细胞2BS株和KMB株，1985年三价糖丸疫苗研制成功并在中国人群使用。中国在全球首先采用脊髓灰质炎减毒活疫苗Sabin株研制出灭活疫苗，2015年中国研制的Sabin株灭活疫苗开始在人群使用。
1958年汤飞凡等报道成功分离我国第一株麻疹病毒（麻9）。1960年从上海1名2岁麻疹患儿血液中分离出麻疹病毒，经传72代后适应于鸡胚原代细胞获得沪191疫苗株，并于1965年研制出麻疹减毒活疫苗，该疫苗仅比世界第1支麻疹疫苗晚3年。20世纪60年代初将列宁格勒4株人羊膜细胞传代后，选育出麻疹减毒株长47株和京55株。沪191和长47疫苗株在我国持续使用40余年，为我国麻疹预防、控制发挥了决定性作用。
1966年开始研制流脑全菌体疫苗。1972年研制出A群脑膜炎球菌多糖疫苗，并于1980年在全国推广使用。2001年A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗获得批准上市，2007年A、C、Y、W135四价脑膜炎球菌多糖疫苗上市。
1967年开始研究吸附百白破疫苗和“浓方吸附百白破”，1973年后在全国推广使用。20世纪90年代初国内几家生物制品所均自主研发了含有百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）组分的无细胞白百破三联疫苗（DTaP），目前已在全国广泛使用。
1972年中国用M-E和M-561腮腺炎病毒株研制鸡胚尿囊液减毒活疫苗，1993年起S79株生产的腮腺炎疫苗用于我国人群。
1975年陶其敏研制出血源性乙肝疫苗，1986年开始生产，年产量达2 000万人份，用于乙肝预防。1989年中国从美国引入重组酵母乙肝疫苗工业化生产技术，并进行技术改进，乙肝疫苗年产量从2 000万支提高到3 000万支以上，之后中国开始使用基因工程疫苗。
1995年起开展Hp基因工程疫苗研究，从Hp的1 600余个候选疫苗抗原中筛选出外膜蛋白UreB的免疫保护性抗原优势表位。在此基础上，筛选获得疫苗抗原（UreB）和佐剂（LTB）天然一体的重组Hp亚单位分子佐剂疫苗工程菌株。2009年，我国自主研制的口服重组Hp疫苗获批成为世界上首个Hp疫苗。
2007年中国人用大流行流感（H5N1型）疫苗获批上市。2009年，中国首创的甲型H1N1大流行流感疫苗在人群中应用，以预防、控制甲型H1N1流感的流行。
戊型肝炎病毒缺乏有效的组织培养体系，疫苗研究方向主要集中于基因工程疫苗。全球第1支戊型肝炎疫苗（p239疫苗）于2012年10月在中国上市，2019年获批在美国进行临床试验。
目前处于研发和生产阶段的EV71疫苗包括全病毒灭活疫苗、病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗以及减毒活疫苗，其中全病毒灭活疫苗、VLP疫苗研发最为迅速。EV71型手足口病疫苗为中国领先研发，首支手足口病灭活疫苗于2016年在中国率先上市。
中国研制的Ad5-EBOV是一种基于人5型重组腺病毒载体构建的疫苗，可表达扎伊尔型（Makona株，2014）埃博拉病毒Gp蛋白。该疫苗为中国首创，于2017年获得批准注册。分别在中国和塞拉利昂人群进行临床观察，表明疫苗具有良好的安全性。
中国疫苗发展史见表1-2。
表1-2 中国疫苗发展史
续表
（根据刁连东，孙晓冬.实用疫苗学.上海：上海科学技术出版社，2015.编写。）
（傅传喜）