第三节
免疫效果流行病学研究设计

无论是常规上市后应用的疫苗还是新研制的疫苗，只有在人群中广泛应用后，才能对其免疫效果做出最终评价。

一 设计类型和原则

（一）疫苗流行病学研究设计的类型

疫苗免疫效果的流行病学研究可分为试验性研究和调查性研究两种。

1.试验性研究

即现场流行病学试验。研究者不是客观地了解各种个体的免疫状况，而是根据研究目的，按照预先确定的随机方案，把受试者分配在免疫组（试验组）和对照组中去，然后调查免疫与发病的关系，计算各组人群的发病率。该方法处理因素（疫苗）是人为有目的给予的，属试验流行病学（experimental epidemiology）方法，是前瞻性的。

2.调查性研究

即现场流行病学调查。该方法中处理因素（疫苗）不是按试验要求给予的，而是既成事实的调查分析研究，经常结合实际工作进行；是对既成事实进行调查分析研究。

近年来，国内外对真实世界研究（real world study, RWS）的关注度日益增加。RWS与其他证据的本质区别不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境，即研究数据来源于医疗机构、家庭和社区，而非存在诸多严格限制的科研场所。疫苗流行病学研究，无论是试验性研究还是调查性研究，只要是在真实世界中开展均应视为RWS。RWS和临床随机对照试验的主要区别见下表4-1。

（二）疫苗流行病学设计的基本原则

疫苗流行病学设计，一般要遵循以下原则：

1.对照原则

对照的意义在于它可以使处理因素和非处理因素的差异有一个科学的对比。对照组与试验组的非处理因素相同，其影响得到抵消，就可使治疗的效应得以显露。对照的形式有多种，可根据研究的目的和内容加以选择。常用的对照包括空白对照（no-treatment control）、安慰剂对照（placebo control）和历史对照（historical control）。

2.随机原则

在试验研究中，受试对象的分组及施于受试对象的试验顺序等一般应随机化，这是保证试验中非试验因素均衡一致的又一重要手段，同时也是资料处理时进行统计推断的前提。常用的随机化方法有抽签、随机数字表和随机排列表。

3.盲法

为排除来自研究者、观察者和受试者的主观因素影响，特别是在进行疫苗接种的不良反应观察中一般宜采用盲法设计。盲法有3种，一是单盲，即仅受试者不知自己接种的是疫苗还是安慰剂；二是双盲，受试对象和观察者均不知道受试者使用的是疫苗还是安慰剂；三是三盲，除受试者、观察者外，研究者本人亦不知道分组情况，只有在资料全部收集、统计后，随机分配方案才能揭晓。

此外，还应注意试验组和对照组观察的同步性、研究观察指标和判断标准的一致性以及试验期限的一致性等。

二 常用方法

评价疫苗效果最常用的方法是随机双盲试验，随机双盲试验具体方法可参阅其他相关专业书籍。以下仅就疫苗效果评价的方法介绍如下。

（一）疾病监测法

在某地区通过疾病监测系统收集的信息可以对疫苗保护效果进行初步估计。在很多情况下，接种疫苗和未接种疫苗人群的发病率是未知的，但可知发病者中曾接种疫苗者的比例，又可知该地区某种疫苗特定人群的接种率，这样就可用下列公式来计算疫苗保护效果。

VE =（ PPV – PCV ）/[ PPV ×（1– PCV ）]

VE ：疫苗保护效果；

PPV ：人群疫苗接种率；

PCV ：已发病者中的疫苗接种率。

使用本方法计算疫苗保护效果时，未完成全程接种者既未纳入接种组，也未纳入未接种组。这样处理是因为，如果将未全程接种的病例视为“接种”则 PCV 、 PPV 和 VE 的计算值均偏高；如果视为“未接种”，则整个计算值偏低。

已知 PPV 和 PCV 时，可通过“疫苗保护效果曲线图”获得（图4-1）。该方法具有局限性，只能对疫苗流行病学效果做粗略的估计，且适用于那些传染病基础传播速率高的传染病如麻疹、风疹、百日咳等。

（二）暴发调查

暴发调查（outbreak investigation）为当某地某种疫苗可预防疾病发生暴发后，通过调查患者和非患者的接种史，可对疫苗保护效果做出初步评估。

1.具备的条件

并非所有的暴发都可以用于疫苗保护效果评价，应具备以下几个条件：①暴发流行的区域比较局限，如1个或几个村、1个集体单位等；②调查区域过去很少发生相应的病例；③拟调查区域内应有足够被调查人数，年龄组发病专率达5%以上；④调查对象中既有接种人群也有未接种人群；⑤有可靠的接种和临床病案记录。

2.调查应考虑的问题

（1）病例定义：

在调查前应制定明确的病例诊断和排除标准；应尽量使用中国或者国际通用的诊断标准；调查对象的诊断和排除最好有实验室依据。

（2）病例搜索：

因为部分病例生病后可能不就医，所以不仅要去医疗机构、村卫生室、个体诊所等调查出入院登记和门诊日志等就诊记录，还要在社区逐户开展主动搜索，在集体单位中查验缺勤和晨、午检记录，并将其中符合病例定义者纳入研究病例。对于死亡病例，应收集其流行病学和疫苗免疫史信息，根据病例定义归于病例组、非病例组或者非研究对象。

（3）疫苗免疫史的获得：

调查中疫苗免疫史应尽量明确，应以有明确记录的免疫史和接种日期为准，可通过预防接种证或者免疫规划信息系统查询获得。如调查对象没有明确的接种记录，仅依靠其个人或监护人回忆者则原则上不作为研究对象。接种者应满足以下几个条件：一是接种年龄应该在免疫推荐年龄之后；如接种年龄在推荐年龄之前，则应单独列出，根据疾病和疫苗特点综合判断其最终分类。二是如果病例接种减毒活疫苗且接种日期在其潜伏期内，应具体判断病例是疫苗接种引起还是自然感染；如果判断为疫苗引起，则不纳入研究对象；如判断为自然感染，则纳入病例组，此次疫苗接种不计入。三是疾病暴发期间接种疫苗（应急免疫）者，应根据暴发前的疫苗接种史进行分类，然后根据应急免疫情况分层分析。

（4）既往史：

过去发病较多或隐性感染较多的疾病和地区不适用本方法。在选定适当的年龄组作为研究对象后，具有既往病史的调查对象不列入研究对象，即不计入计算患病率的分子和分母。

3.资料分析方法

调查时应对所有适龄人群进行调查，可将调查结果列成表4-2。

VE =（ ARU – ARV ）/ ARU =1– RR ，其中 ARU = b /（ b + d ）， ARV = a /（ a + c ）

VE 为疫苗效果， RR （relative risk）为相对危险度， ARU 为未接种人群发病率， ARV 为接种人群发病率。

利用如下公式计算 RR 的95%可信区间（confidence interval, CI ）：

RR _U = RR × e （ ），其中 RR _U 是指 RR 的上限。

RR _L = RR × e （ ），其中 RR _L 是指 RR 的下限。

（三）抽样调查法

当暴发涉及大量人群，确定所有人群的接种情况难以实现，或者无疾病暴发，病例呈地方性流行时（罹患率较高），可采用抽样调查法；后种情况常需要收集较长时间的病例。抽样方法常采用整群抽样法；按要求随机选择30个抽样单位（组），每一个抽样单位调查不少于14名对象，其中接种者和未接种者各7名。在开展抽样调查评价疫苗保护效果时，关于病例诊断标准、病例搜索、疫苗免疫史和既往患病史的定义和信息收集方法与暴发调查相同。调查资料的整理和分析方法亦同暴发调查。

（四）家庭二代病例调查

由于暴发和散发期间，所调查的接种和未接种者对疾病的暴露程度可能不同，疫苗保护效果评价结果会产生偏倚；暴发调查法和抽样调查均存在这一潜在问题。鉴于家庭内成员对疾病的暴露机会通常是相同的，为减少偏倚，可采用家庭二代病例调查。通常将某病在家庭中出现的第一病例称为“家庭原发病例”。自家庭原发病例出现后，在该病最短潜伏期至最长潜伏期之间的病例称为“家庭二代病例”。此方法考核疫苗保护效果建立在一个完好的疾病监测系统之上，否则有多个病例的家庭较只有一个病例的家庭更易被发现。与暴发调查一样，家庭二代病例研究中的二代易感者应有详细的疫苗接种史。采用此方法调查疫苗接种率的优点为，同一家庭中的易感接种者与首例病例的接触暴露机会一般较均衡，且易于测量。如果在不同的家庭中的病例采用相同的诊断标准，则研究效果较易合并。数据整理表见表4-3。

计算方法同暴发调查法。

（五）病例对照研究方法

病例对照研究（case-control study）方法是疫苗保护效果评价最常用的方法。在无法确切获得人群的接种率，但可从住院或门诊记录中得到病例并能查到接种史的地区，病例对照研究可能是一种最有用的方法。此方法只要求有限病例和若干非病例作为对照，接种史的调查在病例和对照中进行，从而代替对整个暴露人群的研究。病例对照研究有两种不同的设计，一种是非匹配病例对照研究，另一种是匹配病例对照研究。利用病例对照研究方法开展疫苗保护效果评价时，其样本量的估计、病例和对照的选择及调查时要遵循的基本原则等与传统流行病学研究类似。需要指出的是，在利用病例对照研究开展疫苗保护效果评价时，病例和对照必须能准确地确定接种情况，要尽量以接种记录为依据，尽可能查清研究对象出生日期和接种日期；如接种日期不明，则应估计接种时的年龄。调查中对对照和病例的接种情况调查应同样重视。

在病例对照研究方法中，一般用比值比（odd ratio, OR ）来计算疫苗保护效果。下面分别介绍疫苗保护效果评价时，配对资料和非配对资料的分析方法。

1.非匹配病例对照研究

可将结果列成表4-4。

VE =（1– OR ）×100%=（1– ad / bc ）×100%。其中 VE 表示疫苗保护效果， OR 表示比值比。

2.配对病例对照研究

该方法分为成组匹配（或称频数匹配）和个体匹配，成组匹配的数据整理和分析方法同非匹配病例对照研究。个体匹配病例对照研究是每个病例选择1个或多个非病例作为对照，并匹配成对子；对子一经匹配成，就不能拆开；供分析的不是单一个体，而是已匹配的对子。当选择与病例处于不同暴露水平的对照时，还可以评估不同暴露程度下的疫苗保护效果。将1∶1匹配研究（配对研究）结果列成表4-5。

表中， j 为病例和对照都接种过疫苗的对子数； p 为病例未接种过疫苗、对照接种过疫苗的对子数； k 为病例接种过疫苗、对照未接种过疫苗对子数； q 为病例和对照都未接种过疫苗的对子数。

VE =（1– OR ）×100%=（1– k / p ）×100%。其中， VE 为疫苗保护效果， OR 为比值比。

总之，要全面地评价疫苗的免疫效果，不仅需要上市前的临床试验，也需要在大型人群特别是在真实世界中广泛接种后，利用流行病学方法加以证实。

思考题

❶ 简述疫苗评价常用流行病学评价指标及其概念；

❷ 简述Ⅳ期临床试验的特点；

❸ 简述疫苗保护效果评价的常用方法。

（张丽） 2YFVJ2D6cbKSrKMmndhRZrmP1j9KYi0Uilcj/Qoy/uRWHUhMnyrVf/xVTgj5M8ch