下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
新疫苗是指国内外或国内未上市的疫苗，以及改变已上市疫苗抗原组分、使用新佐剂等《药物注册管理办法》中规定的按新药管理的其他疫苗。新疫苗的免疫效果评价一般通过临床试验研究完成。1995年，WHO发布《临床试验管理规范指南》；2004年，中国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）发布《疫苗临床试验技术指导原则》，2013年，中国FDA又发布《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》；上述法规规范的颁布实施，对中国疫苗临床试验的规范开展起到重要作用。
疫苗临床试验应遵守以下4个基本原则：
1.符合赫尔辛基宣言伦理学准则，受试者的权益、安全和意志高于研究的需要。对特殊受试者群体（如儿童），尤其是需要采用安慰剂对照时，其伦理学方面须予以充分的考虑。
2.为受试者保密，尊重个人隐私，防止受试者因接种疫苗而受到歧视。
3.临床前安全性、药效学研究结果支持进行临床试验。
4.疫苗接种目标人群为健康人群，多为婴幼儿，因此，疫苗各期临床试验的设计、实施等均应符合国家药品临床试验管理规范（good clinical practice, GCP）基本要求。
疫苗临床试验分为4期，其中Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验为疫苗上市前研究，Ⅳ期临床试验为疫苗上市后监测。不同国家的临床试验研究均有法规性的文件，技术要求可能略有差异。根据2004年中国FDA发布的《疫苗临床试验技术指导原则》，各期临床试验应具有以下技术特点。
1.重点观察安全性。
2.为小范围研究（20～30人），观察对象应健康，一般为成人，重点确保临床耐受性和安全性。
3.应避免同时使用其他疫苗或治疗药物。
4.所需疫苗剂量、疫苗接种时间、接种途径或针对疾病发生的危险等可能存在某些方面的差异，必要时可采取高、中、低三种剂量，每组8～10人，观察临床耐受性。
5.应提供减毒活疫苗（病毒或细菌）排毒、返祖、接触传播和遗传稳定性的研究结果。减毒活疫苗（病毒或细菌）可能在接种者和接触过程中造成严重感染，评价应主要考虑排毒、接触传播、遗传稳定性和返祖（毒力回升），因此须对研究现场进行严密监控与调查；候选减毒疫苗早期研究应对疫苗初步剂量范围、免疫应答、感染临床表现和过敏原性（速发、早期和后期）做出评价。
1.目的是观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。
2.最低样本量为300例。
3.应通过严格设计、严格实施和科学分析，以得出支持大范围Ⅲ期效力试验将采用的适宜剂量。
4.应评价与宿主免疫应答有关的多种可变因素，如年龄、性别、母体或已存在的抗体，疫苗剂量、不同剂量的顺序或者间隔、疫苗免疫次数、接种途径；有条件时也应考虑基因型。
5.减毒活疫苗接种后，还应动态监测至第2、3周或者更长。
6.免疫应答
（1）应仔细评价疫苗抗原的免疫应答，特别是与保护作用有关的特定免疫原诱导的免疫应答，如抗体水平、型别、亚型、特异抗体功能以及抗体滴度出现和持续时间。也应记录其他相关信息，如中和抗体、交叉反应抗体、细胞免疫和可能影响免疫应答的其他因素（如已存在的抗体，同期使用的疫苗和药物）。如果疫苗保护作用的基本机制是细胞免疫，则在剂量探索试验中应建立合适的检测方法，以评价疫苗的保护作用。符合免疫学指标（通常是血清阳转）判定标准的受试者，为有应答者（血清阳转）。
（2）应确定有应答者的百分比，并根据确定的判定标准（抗体和/或细胞免疫）进行描述。
（3）对尚不清楚免疫学指标和保护作用是否相关的疫苗，应仔细研究免疫学反应的模式。应在整个研究阶段根据预先规定的间隔定期收集所有受试者的血清。对某些疫苗（如鼻腔接种疫苗）应考虑是否需要另外收集其他体液样品。Ⅱ期试验的免疫学数据应记录包括滴度的几何均值、中位数、标准差和免疫前后血清抗体范围的数据。
（4）若疫苗判定终点是诱导抗体产生，应对免疫前、后抗体滴度或浓度达到规定（或已知保护性的）抗体水平的情况进行说明；必须使用已验证的检测方法。
（5）在剂量反应关系基础上，根据每个剂量的抗原量来推荐初始免疫的剂量、次数、持续时间及加强免疫的必要性。
1.是为提供疫苗效力和安全性数据而设计的大规模临床试验。
2.最低试验例数应不低于500例。
3.血清学数据至少来自根据预定的时间间隔采集血清样本，应尽可能采取随机对照双盲和多中心设计。
4.若含相同抗原成分的疫苗已广泛应用，或疫苗相关疾病的发病率很低，可考虑用与临床保护相关的免疫学指标作为疫苗效力评价的替代终点，也可以用其他与保护作用相关的参数来评价。
5.应考虑因各种原因退出试验人数对样本量的影响，并应对退出的原因进行分析。
1.主要针对疫苗的最佳应用（与其他疫苗同时使用的年龄、疫苗株的改变等），某些高危人群中的有效性（老人、免疫耐受患者、患某些疾病的患者），长期效果和安全性监控。
2.可能是唯一能发现临床试验中不常发生的长期或急性不良反应事件的途径，可发现Ⅱ/Ⅲ期未能发现的极少数或非预期事件。
3.多数情况下采取病例对照或者观察性队列研究。
4.样本量应参照中国FDA对药物的一般规定，预防用疫苗应至少几千例，甚至几万例。
Ⅰ期临床试验通常在健康、免疫功能正常的成人中进行。Ⅱ、Ⅲ期则应选择能代表将来预防接种的目标人群。若疫苗接种对象为儿童或其他特殊人群，通常应在健康成人进行Ⅰ期临床试验之后，再在小规模目标人群中接种；用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性评价时，应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序（各20～30人）分步进行。
根据医学伦理学的原则，对参加试验的受试者，都要在详细解释试验方案及内容后取得其本人同意，并在知情同意书上签字（征求儿童父母或监护人的同意），疫苗接种史等应记录在案。
（1）受试者应符合年龄要求，居住地固定。
（2）排除对象为不符合医学或其他标准者，如具有心、肾衰竭指征，患可疑进行性神经性疾患、癫痫/婴幼儿痉挛，或在1～2周内接种过其他疫苗及长期使用抗生素者。
（3）入选和排除标准应考虑免疫状态（如过敏体质、免疫缺陷、免疫抑制和/或免疫机制不成熟）和影响免疫应答的因素（如年龄、烟酒史等）；在试验期间可能离开试验地址的、有社交或语言障碍的或有其他情况影响交流的人也应在排除之列。
（4）如需要多剂次接种疫苗，必要时应建立后续针次疫苗接种的禁忌标准。例如，在第1针后出现严重的反应（如神经系统反应）、48小时内高热超过40℃、发生过敏反应等，应禁忌接种后续剂次疫苗。
（5）为保证试验结果的代表性和适用性，应注意入选的标准不宜过严，排除标准也不宜过多。
判断标准应尽量使用国际或国内的统一标准。
安全性是临床试验的主要判定终点之一。在试验设计中应重点考虑不良事件。临床试验疫苗的安全性评价结果在将来实际应用中应具有代表性和预见性。
免疫原性数据一般在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中获得。免疫原性数据包括免疫前后血清中抗体浓度的峰值、几何均值、可信区间等。
疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指临床试验中对受试者的临床保护力和/或用免疫学检测指标作为替代终点的结果。在临床试验方案中应对临床病例的定义做具体描述，不能用微生物学方法证实的也应在方案中做适当的界定。无论是临床保护还是替代终点均应提交数据。使用临床保护终点判定效力的试验应在那些可以实施主动预防接种并可获得预期效果的地区进行，且设对照试验。应确定并验证疫苗效力计算方法。
疫苗群体保护效果依赖于疫苗接种覆盖的范围，同时也有赖于其预防疾病和控制感染的效果，即疫苗自身的效力；疫苗群体保护效果还依赖于个体、人群对疫苗的易感性、暴露于传染源的概率和免疫后获得的保护力，同时还受人群特征的影响（如年龄分布）。应在方案中对预期的疫苗群体保护效果给予描述和限定。
对于特定的临床试验，其结果受科学性、逻辑、经济、伦理等因素的限制。随机对照试验是确定疫苗有效性的关键研究；当用于临床保护判定终点的随机对照试验不可行时，应在方案中考虑替代方法。原则上非对照的开放试验只能提供有关血清学反应（免疫原性）及疫苗耐受性的资料。试验方案应具可行性与有效性。评价血清学试验与保护力的关系应注意替代终点与临床保护终点的关系，两者可能不呈线性或正相关。
申请者应在试验方案中提供诊断方法的验证资料。诊断的真实性影响疫苗安全性和有效性评价；诊断感染的可靠性在评价新疫苗方面十分重要；诊断应有明确的临床指征及实验室检测结果支持。
1.效力试验开始前应确定病例的定义并在试验方案中阐明诊断标准，并确定检测方法和试剂的灵敏度及特异性可能对病例诊断的影响。
2.应用血清学和/或微生物学等方法确诊，以评价病例在人群中的分布以及对疫苗株与流行株的血清型或基因型进行比较。
3.对接种和未接种疫苗人群中病例的检测和确证方法应完全一致，且应在整个研究期间和所有研究地点保证所用的检测、确定病例方法和标准的一致性。
4.若试验人群暴露于病原机会高，那么小量人群和短时间内就可以准确估计疫苗效力。若暴露于病原机会低，那么受试人数（样本大小）和/或持续时间须增加，以便有机会检测出足够的病例，从而准确估计效力。
5.如何以及何时进行受试者的免疫效果评价和感染微生物分型，应事先在方案设计中注明。
不良事件是指临床试验中受试者产生的非预期不良医学事件，与疫苗/接种疫苗不一定有因果联系。对其进行监测和及时报告至关重要。
1.应对不良反应调查员进行适当的培训。
2.报告和评价局部和全身性不良反应应采用标准方法，记录应完整。
3.试验方案中应从以下方面对不良事件报告进行说明：谁报告（试验者、受试者、父母/监护人）；如何报告（调查表、日记卡等）；随访持续时间；报告间隔时间。
4.应详细记录接种疫苗的不良反应，包括局部（如疼痛、硬结、红斑等）和全身反应（如发热、恶心、不适、头痛、过敏反应等）。
5.对严重非预期的医学事件，由主要研究者决定是否破盲，通知伦理委员会或医学委员会及药品管理当局，必要时中止试验。
根据比较目的，临床试验可分为优效性试验（superiority trial）、等效性试验（equivalence trial）和非劣效试验（non-inferiority trial）。优效性试验的目的是显示试验疫苗的效果优于对照疫苗，或剂量间效应的比较；等效性试验的目的是确证两种或多种疫苗的效果差别大小在临床上并无实际意义，即试验苗与阳性对照苗在效果上相当；而非劣效试验的目的是确证试验疫苗的效果如低于阳性对照疫苗，但其差异也在可接受范围内。
是指在支持某种疫苗从一种组分、人群、接种程序等改变为其他类型的，针对其免疫原性、安全性及有效性的研究。
1.临床试验必须得到伦理许可。临床试验是在人体实施，因此应遵循医学伦理的原则，保证受试者的权利、安全和健康。任何研究均应由独立的伦理安全委员会审查获得许可，并与国家GCP标准一致。
2.没有知情同意，受试者不能参加临床试验。对于儿童，应获得其父母或者监护人的同意并有书面的同意证明书。受试者是健康婴幼儿、孕妇和老年人时，应特别注意伦理考虑。
3.疫苗临床试验的受试者不应处于严重疾病和伤害的危险中，应采取适当措施确保受试者从科学创新中受益。
4.不应与现行国家免疫规划冲突。经济落后地区人群感染疾病的危险性较大，不应将他们置于对其不利的研究中。
（张丽）