第一节
疫苗效应的免疫学因素

一 免疫系统、免疫原和抗原

免疫系统是由多种器官、组织、细胞和功能分子共同构成的防御体系，对外能够抵御病毒、细菌、真菌等病原体入侵；对内能够清除发生突变的体细胞，遏制肿瘤发生。按照功能特点，免疫系统可以分为固有免疫（innate immunity）和适应性免疫（adaptive immunity）两部分。固有免疫不须预先接触抗原即可发挥效应，因此可以对病原体入侵产生迅速响应，但通常缺乏抗原特异性。参与固有免疫应答的细胞种类较多，主要包括：吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）、树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞以及固有淋巴细胞等。适应性免疫（又称获得性免疫或特异性免疫）在接触抗原之后才能产生，一般而言初次应答所需时间较长，而再次应答比较迅速。参与适应性免疫应答的细胞主要包括抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）、T淋巴细胞和B淋巴细胞。抗原提呈细胞分别通过MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ分子途径将抗原肽提呈给CD4 ⁺ T细胞与CD8 ⁺ T细胞，激活T细胞免疫；而活化的CD4 ⁺ T细胞又可以辅助抗原特异性B细胞应答，产生以抗体为主要效应分子的体液免疫应答（图2-1）。

能够诱导宿主产生特异性免疫应答的物质称为免疫原（immunogen），而能够被特异性抗体或T细胞识别并结合的物质称为抗原（antigen）。一般而言，免疫原同时也具备抗原性，但并非所有抗原都具有免疫原性。例如，某些小分子物质（如2，4-二硝基酚，DNP）能够与抗体结合，但其本身不能诱发特异性免疫反应，与其他大分子蛋白耦联后才具有免疫原性，这种小分子称为半抗原。根据诱导产生免疫应答的机制，可以将免疫原分为：胸腺依赖（thymus dependent）、胸腺非依赖（thymus independent）和超抗原（super antigen）。胸腺依赖性免疫原含有T细胞识别表位，需要T细胞辅助才能诱导产生特异性抗体应答。胸腺非依赖免疫原仅含有B细胞识别表位，可以直接激活B细胞，但由于缺乏T细胞辅助，因而往往只能诱导产生IgM，并且不能形成有效的免疫记忆。超抗原是指一些不受MHC分子限制，在极低浓度下即可大量激活淋巴细胞的物质，例如植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）等。大多数疫苗免疫原属于胸腺依赖性，只有少数多糖类疫苗（如肺炎球菌多糖疫苗）属于胸腺非依赖免疫原。

二 介导疫苗保护作用的主要免疫学因素

疫苗的保护作用包含群体保护和个体保护两层含义。在群体层面控制或消除传染病需要在足够比例的个体中产生保护性免疫（群体免疫）。由于不同病原体的基本再生数不同，实现群体保护所要求的群体免疫门槛也不同。在个体层面，疫苗可以通过激活机体的固有免疫和适应性免疫应答来抵御病原体入侵。由于固有免疫持续时间较短并且多数情况下不具备抗原特异性，因而一般认为长期的、抗原特异性的免疫保护主要依赖于适应性免疫应答。主要效应细胞和效应分子包括：B细胞及其所分泌的特异性抗体，CD8 ⁺ T淋巴细胞和CD4 ⁺ T淋巴细胞。由于不同疫苗的免疫原特性不同，故其相应的主要效应机制也不尽相同（表2-1）。但是，大多数疫苗所诱发的保护性免疫应答需要B细胞和T细胞共同参与。例如，传统上认为细菌荚膜多糖以T细胞非依赖方式引起B细胞应答，而目前已经有越来越多的证据支持CD4 ⁺ T淋巴细胞在这一答应中发挥重要作用。与此相似，类毒素、蛋白亚单位、灭活或减毒活疫苗同样也是以T细胞依赖的方式诱导产生高亲和力的抗体应答和免疫记忆。

哺乳动物体内的抗体分为五类：IgA、IgD、IgE、IgM和IgG，其中IgA与IgG是介导疫苗保护作用的主要抗体类别。IgA主要以分泌形式在机体的黏膜表面发挥抵御病原体入侵和减少内源病毒脱落的作用；而IgG则既可在黏膜部位，也可在循环系统和深部组织中发挥抗感染作用，是抵御病原体入侵的主要抗体类型。IgG抗体可以通过多种不同机制发挥保护作用：①通过中和细菌毒素预防疾病（如白喉和破伤风）；②通过中和作用阻断病原体感染靶细胞；③通过激活补体或者抗体依赖的细胞毒性作用清除或者抑制进入体内的病原体。抗原特异性抗体应答是现有多数疫苗的主要保护性因素，但绝大多数情况下保护性抗体应答的发生和发展离不开T细胞，特别是CD4 ⁺ T细胞的辅助。部分抗原（如细菌多糖类抗原）虽然可以通过非T细胞依赖的方式激活B细胞，但其诱导产生的抗体以IgM为主且难于形成有效的免疫记忆，在疫苗保护中的作用不大。经典免疫学认为辅助B细胞活化的主要是Th2型CD4 ⁺ T细胞，然而近年来随着免疫学研究的不断深入，除Th1、Th2之外，多个新的、具有独特功能的CD4 ⁺ T细胞亚群被陆续鉴定出来。其中，滤泡辅助性CD4 ⁺ T细胞（Tfh）可定位于淋巴结，被认为是辅助B细胞激活和分化的主要CD4 ⁺ T细胞类型。另外两类主要的CD4 ⁺ T细胞亚群是Th17与Treg，它们不直接参与B细胞的活化，但以往研究显示由这两群细胞形成的免疫平衡对疫苗所诱发的免疫反应强度具有重要影响。

除辅助抗体应答之外，部分疫苗诱导产生的抗原特异性CD4 ⁺ T细胞应答本身也可以发挥免疫保护作用。例如，有直接研究证据显示：T细胞应答，特别是以分泌IFN-γ为主要特征的Th1型CD4 ⁺ T细胞，是卡介苗（BCG）介导免疫保护的主要效应细胞。再如，大量的间接实验证据提示：CD4 ⁺ T细胞也是介导百日咳和水痘带状疱疹疫苗免疫保护的重要因素。与抗体应答在疫苗保护中的重要作用形成鲜明对比的是，活化过程中同样接受CD4 ⁺ T细胞辅助的CD8 ⁺ T细胞在传统疫苗的保护机制中作用有限（表2-1）。按照现有的免疫学知识，T细胞免疫应答无法有效地预防感染并不出人意料，因其只有在病原体感染细胞之后才能发挥清除被感染细胞的作用。T细胞免疫的这一作用特点及其在抵御细胞内感染和抗肿瘤中的重要作用，使之成为当前治疗性疫苗研究的焦点。与传统的预防性疫苗不同，治疗性疫苗一般不以预防疾病为目标，而是通过清除被感染细胞或者病变细胞的方式来控制感染、促进疾病治愈，这恰恰是T细胞免疫的优势所在。因此，以活化T细胞免疫应答为主的治疗性疫苗也常被称作T细胞疫苗。

（万延民；审校：王宾） oNIp8fjkMQKHzgy7wegz87n4FAhBJsR9BE5/3wCQJEa0lA2jkYWzKJEvHaAyeygU