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肺癌（lung cancer）的发病率和死亡率在逐年上升，已跃居恶性肿瘤之首。早期发现和早期治疗是提高其5年生存率的关键。近年来开展的个体化治疗方案及靶向治疗药物的问世，为延长患者生存期、提高治疗效果和改善患者生存质量起到了积极的作用。然而，这些新方案和方法的正确应用，在相当程度上依赖于正确的病理组织学和分子病理学的诊断和分型。
目前，WHO仍然将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌从其发生、病理组织学改变到临床治疗上都有别于非小细胞肺癌。尽管依据非小细胞肺癌的组织学特点，仍然分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和腺鳞癌等，但腺癌的发生率上升得非常明显，总体上已经多于鳞状细胞癌。从治疗的角度出发，准确地作出小细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌的病理学诊断及分型，对于指导临床治疗非常重要。如能通过痰、胸腔积液、支气管镜或CT引导下的经皮肺活检在术前作出小细胞癌的病理诊断，则会采取化疗和放疗，不会采取手术方式治疗。
如果经过上述方法明确地作出了肺鳞状细胞癌的病理诊断，则临床上也不会应用贝伐单抗（VEGF抗体）进行治疗，因为可能会出现致命性大出血。而如果经过上述方法明确地作出了肺腺癌的病理诊断，则用培美曲赛进行治疗会有较好的疗效，也可以进一步检测其分子病理学方面的改变，对其进行靶向药物治疗。因此，肺癌的正确的组织学诊断和分型对于指导临床治疗有极其重要的作用。
简称“鳞癌”，是一类起源于支气管上皮、显示角化和/或细胞间桥的恶性上皮性肿瘤。可进一步分为乳头状、透明细胞、小细胞和基底细胞样鳞癌等亚型。
肺鳞癌以中央型为主，根据定义，对于肺鳞癌在HE切片上的判定标准是明确的，即具有角化珠、细胞间桥和单个癌细胞的角化现象，三者具备其一且排除了混合性癌的情况下即可诊断为肺鳞癌。基底细胞样鳞癌的癌巢边缘的癌细胞呈栅栏状排列，而小细胞亚型无此特征。
应注意：肺鳞癌中的小细胞型鳞癌、基底细胞样鳞癌（被看作是低分化的癌）和大细胞癌中的基底细胞样大细胞癌亚型的诊断与鉴别诊断比较困难，尤其在非切除的小活检标本中诊断更困难。不仅是由于这3种亚型的细胞都较小，与小细胞癌很相似，且由于取材的局限等很难发现细胞间桥、明确的单个角化细胞，更难发现角化珠。对癌细胞核的特点很难判定时则与小细胞癌、基底细胞样大细胞癌的鉴别就更加困难。此时，除寻找癌细胞核的特点外，免疫组化标记特点在诊断及鉴别诊断中的作用也不可忽视。
肺鳞癌时癌细胞CK5/6、p40和p63呈强阳性，而CD56、Syn及TTF-1均为阴性。即使小细胞肺癌的标本被牵拉的比较严重，其CK、CD56、Syn及TTF-1也均为阳性（图5-24）。基底细胞样大细胞癌仅表达CK，神经内分泌标记和TTF-1均为阴性。因此，单纯依靠HE染色作出的肺癌分型诊断与结合免疫组化结果作出的诊断可能会有不同。
另外，鳞癌中的透明细胞亚型也同样缺少角化珠和细胞间桥（被看作是低分化的癌），需要与透明细胞腺癌进行鉴别（见腺癌）。乳头状鳞癌亚型常发生在气管和支气管，虽然其缺乏角化，但存在明确的细胞间桥（高分化）。发生在该处的疣状癌也可被看作为乳头状鳞癌。乳头状鳞癌的基底部也很有可能无明确的浸润，应根据细胞的层次和异型性与乳头状瘤进行鉴别。
图5-24 小细胞型鳞癌与小细胞癌的鉴别
小细胞型鳞癌的染色质较粗，核膜清楚，有小核仁（A），CK和p63阳性（C、E），而TTF-1和CD56阴性（G、I）。小细胞癌的染色质细腻，裸核状、无核仁（B），p63阴性（F），而CK、TTF-1和CD56阳性（D、H、J）。
附： 周围型肺泡腔充填式生长的鳞状细胞癌（alveolar space-filling type of peripheral squamous carcinoma）是一种被描述为生长方式以肿瘤细胞充填肺泡腔，未破坏肺泡框架的周围型鳞癌。占鳞癌的1%～2%，预后很好。目前认为是一种发生在支气管的原位鳞癌，癌细胞沿细小支气管和肺泡蔓延生长而成（图5-25）。
是仅次于鳞癌的中央型肺癌的主要类型之一。其恶性程度高、预后很差，临床上以化疗和放疗为主。
典型的小细胞癌的组织结构表现出神经内分泌肿瘤的一些特点，如细胞大小相对一致、呈巢状、梁状、菊形团及周围呈栅栏状排列等，常伴有较重的坏死和高数量的病理性核分裂象（>11个/10HPF），组织易被牵拉变形（尤其是经纤维支气管镜取材更加明显）。癌细胞的特点是细胞小、胞质少、胞界不清、核质比例严重失调，染色质细且缺乏核仁（图5-26A）。当在小细胞癌的组织结构中出现了腺癌、鳞癌或大细胞癌的成分且这些成分占10%以上时，则称之为复合性小细胞癌（图5-26B）。关于小细胞癌发生的细胞起源还不很清楚，推测可能来源于多潜能的支气管前体细胞。
图5-25 周围型肺泡腔充填式生长的鳞状细胞癌
HE染色见癌细胞充满肺泡腔（A），vimentin染色见肺泡壁结构存在（B），CK-7和TTF-1仅见贴附于肺泡壁内衬增生的肺泡上皮细胞阳性（C、D），而p63和CK5/6为充满肺泡腔内的非角化鳞状上皮细胞阳性（E、F）。
图5-26 小细胞癌
癌细胞染色质细腻且无核仁，病理核分裂象多见（A），CD56（B）和TTF-1（C）强阳性，为小细胞癌复合高分化鳞状细胞癌（D）。
是指具有腺样分化或黏液产生的恶性上皮性肿瘤，是大部分国家最普遍的肺癌组织学类型，约占全部肺癌的一半，分为浸润前病变和浸润性腺癌。浸润前病变的进一步发展可变为浸润性腺癌。
浸润前病变包括非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。
【诊断要点】
通常是单发、长径<0.5cm的Ⅱ型肺泡上皮细胞或克拉拉细胞（Clara cell）不典型增生，增生的细胞间有间隙，细胞可为圆形、立方、矮柱状或鞋钉样（图5-27）。探讨AAH的增生细胞类型与分级（高、低级别）并不具有临床意义。值得注意的是，肺腺癌伴发AAH的概率只有7%，因此对于已经确定为肺腺癌的病例，肿瘤邻近部位的小结节应考虑是否为多中心发生的腺癌或播散转移腺癌的早期事件，尤其是在具有局限性的术中快速冰冻诊断时，要提醒术者注意切除范围或术式。
图5-27 非典型腺瘤样增生
增生的Ⅱ型肺泡上皮呈鞋钉样沿着无炎症反应的完好肺泡壁贴附状生长，单层且细胞间存有间隙。
【诊断要点】
病灶是直径≤3cm的小腺癌，沿肺泡壁生长，缺少乳头、微乳头和肺泡腔内瘤细胞，无间质、血管和胸膜的浸润，以非黏液性AIS为主（图5-28）。黏液性AIS极少见，诊断时应谨慎，需除外浸润性黏液腺癌的多中心发生的小灶或其播散所致的可能。原位腺癌患者的术后5年无病生存率达100%。
图5-28 原位腺癌
病灶直径约1.5cm（A），瘤细胞沿完好的肺泡壁生长，局部细胞呈复层，核大有异型性，但无浸润（B）。
浸润性腺癌包括微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、沿肺泡壁生长为主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）、浸润性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma）、微乳头为主型腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma）和肠型肺腺癌（enteric predominant adenocarcinoma）。
1）微浸润腺癌
【诊断要点】
MIA为单发，长径≤3cm，以贴壁生长为主的腺癌，其任何切面的最大浸润深度总是≤5mm，经完全切除后，患者疾病特异性生存率接近100%，与原位腺癌一样也分为黏液性和非黏液性两种。与原位腺癌的区别是组织内出现了贴壁生长以外的组织学生长方式，如腺泡样、乳头状、微乳头状和/或实性生长，或肺泡腔内出现了坏死的瘤细胞，即可认为是出现了浸润性生长（图5-29）。而当肿瘤细胞进入到淋巴管、血管或侵及胸膜或出现片状肿瘤性坏死时，即使肿瘤长径≤3cm，浸润深度≤5mm，也不能诊断为MIA而应诊断为浸润性癌。
图5-29 微浸润腺癌
肿瘤的外围部分，癌细胞呈贴壁样生长（A），中央瘢痕区内见癌细胞呈腺泡样结构，浸润性生长但直径≤5mm（B）。
应注意诊断AIS和MIA的前提是指切除的标本完整送检且病理取材非常充分，标本缺少的情况下是不能诊断的。因此，术中冰冻和小活检标本的AIS和MIA的诊断要留有余地，这一点应让术者充分地了解。另外，当肿瘤长径>3cm，又未充分取材时（如小活检标本），即使没有发现任何浸润的存在，也不要诊断AIS或MIA，最好诊断为“贴壁样生长为主的腺癌，浸润不能除外”。
2）沿肺泡壁生长为主型腺癌
【诊断要点】
LPA是来源于中央气道上皮一种非黏液性的腺癌，癌细胞主要沿肺泡壁生长（图5-30），其浸润灶直径>5mm或多个浸润灶经换算后直径>5mm或出现肿瘤细胞脉管侵犯、胸膜侵犯、肿瘤性坏死或气腔内扩散（spread through air spaces，STAS）。TTF-1为阳性表达，与 EGFR 突变密切相关。患者术后5年生存率>75%，预后较好。
图5-30 沿肺泡壁生长为主型腺癌
非黏液性癌细胞的异型性明显，主要沿着肺泡壁生长（A），肺泡壁增宽，间质有浸润（B）。
3）浸润性黏液腺癌
【诊断要点】
浸润性黏液腺癌是异型性很小或无的黏液样癌细胞主要沿着肺泡壁生长，可呈多中心性发生（图5-31），来源于末梢气道上皮，TTF-1常为阴性表达，与 KRAS 突变密切相关。
图5-31 浸润性黏液腺癌
黏液性的癌细胞异型性极小，沿肺泡壁生长，肺泡间隔不增宽，无炎细胞反应，癌细胞浸润间质和胸膜。
4）微乳头为主型腺癌
【诊断要点】
癌细胞呈簇状生长，缺乏纤维血管轴心，可与肺泡壁相连或分离，悬浮于肺泡腔内（图5-32），常见脉管和间质浸润，砂粒体常见，预后很差，较早出现侵袭或转移。
5）肠型肺腺癌
【诊断要点】
肠型肺腺癌成分超过50%时则可诊断此型，但非常少见。由立方或柱状上皮构成的背靠背腺腔样结构，因其形态和免疫组化特点与大肠癌相似（诊断时至少要有CDX-2、CK20、MUC2的其中一种肠上皮标记为阳性），故需要与肠癌肺转移相鉴别。肿瘤周边部的瘤细胞呈贴壁生长方式、CK7和TTF-1阳性则有助于诊断为原发，遗憾的是只有50%的肠型肺腺癌TTF-1表现为阳性。因此，充分了解病史对于除外转移的可能性非常重要。
伴有黏液形成的实性腺癌是由缺乏腺泡、腺管和乳头状结构的片状多角形细胞组成，细胞内常有黏液出现，在2个高倍视野内至少有5个或更多的黏液染色阳性瘤细胞出现即可诊断此型腺癌（图5-33），此型是一种预后较差的低分化腺癌。腺泡为主型腺癌由立方或柱状瘤细胞构成的腺泡或腺管组成。乳头状为主型腺癌可见二级或三级含血管和肌纤维母细胞的纤维血管轴心，表面被覆立方或矮柱状、黏液或非黏液的瘤细胞。胶样癌（包括黏液性囊腺癌）表现为在黏液池中漂浮着含有黏液的肿瘤性上皮岛，或瘤细胞贴附在囊壁内。胚胎型腺癌的瘤细胞形成小管结构，细胞核上下可见糖原空泡，在管腔内可有类似于胚胎时的桑葚小体，间质疏松，似子宫内膜（图5-34）。
图5-32 微乳头为主型腺癌
癌细胞构成的微乳头状结构占主要成分，癌细胞呈簇状，中心无间质，塞满肺泡腔或悬挂在肺泡壁上。
【诊断要点】
大细胞癌（large cell carcinoma）是指未分化的非小细胞肺癌中缺乏小细胞癌、腺癌和鳞癌分化的细胞和结构特点的癌，即大细胞癌的诊断是一个除外性诊断，细胞大小并不是作为大细胞癌的诊断指标。大细胞癌的诊断只能用于手术切除或充分取材的标本，而不能用于活检或细胞学标本的诊断。大细胞癌分为大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底细胞样大细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞大细胞癌、横纹肌样型大细胞癌（图5-35）等亚型。
图5-33 伴有黏液形成的实性腺癌
图5-34 胚胎型腺癌
图5-35 横纹肌样型大细胞癌
A.癌细胞弥漫分布，异型性明显，胞质红染类似包涵体；B.免疫组化染色示CK强阳性。
【诊断要点】
腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）为鳞癌和腺癌成分各占10%以上的癌，不管是以何种组织结构为主，均称为腺鳞癌（图5-36），腺鳞癌的诊断只适用于手术切除的标本。
【诊断要点】
肉瘤样癌（sarcomatoid carcinoma）是一种分化差、含有肉瘤成分或肉瘤样分化的非小细胞癌，分为多形性癌、梭形细胞癌（图5-37）、巨细胞癌（图5-38）、癌肉瘤（图5-39）和肺母细胞瘤（图5-40）等亚型。
图5-36 腺鳞癌
A.肿物穿刺标本HE染色；B.免疫组化染色示左上组织显示腺样结构，且瘤细胞TTF-1阳性；C.免疫组化染色示右下组织的瘤细胞呈片状排列，且p63阳性。
图5-37 梭形细胞癌
A.癌细胞呈短梭形弥漫分布，似肉瘤的形态；B.免疫组化染色示CK阳性。
图5-38 巨细胞癌
癌细胞大、多核，排列松散，其间有大量炎细胞。
图5-39 癌肉瘤
基底细胞样鳞状细胞癌与软骨样肉瘤成分混合。
可能来源于多潜能的支气管前体细胞，但典型类癌、不典型类癌和小细胞癌之间并没有必然的联系，即并没有资料表明小细胞癌是来源于不典型类癌的进一步恶化，而是由多潜能的支气管前体细胞分别向类癌、不典型类癌及小细胞癌分化而成的。可将限于基底膜内<2mm增生的神经内分泌细胞小结节称为弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生。当这种增生达到2～5mm时称为微小瘤（tumorlet），当>5mm时，即达到10个高倍视野的范围时，则可诊断为典型类癌。
图5-40 肺母细胞瘤
A.免疫组化染色示纤维肉瘤成分（右上）呈vimentin阳性；B.免疫组化染色示胚胎型腺癌成分（左下）呈CK阳性。
典型类癌无坏死，核分裂<2个/10HPF（图5-41），不典型类癌的瘤细胞会出现一定的异型性，核分裂2～10个/10HPF，可出现点状坏死（图5-42）。类癌和不典型类癌除了各自的核分裂、细胞的异型性和是否有点状坏死外，同样具有神经内分泌肿瘤的一些组织学特点（如呈巢状、梁状、菊形团及周围呈栅栏状排列等），其免疫组化标记CD56、Syn及CgA等也为阳性，但TTF-1常为阴性。
图5-41 典型类癌
瘤细胞呈腺样、梁状排列，间质血管丰富，细胞异型性小，几乎无核分裂象。
图5-42 不典型类癌
周边呈栅栏状排列，其间可见菊形团和少数核分裂象。
肺内发生的与唾液腺肿瘤相似的恶性上皮性肿瘤可能来源于支气管黏膜下腺体，多位于主支气管。患者常出现气短、喘鸣、咳嗽、咯血及胸疼等症状。影像学检查显示中央型肿块，可伴有支气管内肿物。主要类型包括多形性腺瘤、腺样囊性癌、黏液表皮样癌、腺泡细胞癌、上皮-肌上皮癌等，最常见的支气管唾液腺型恶性肿瘤是腺样囊性癌。
腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）是一种以瘤细胞排列成腺样、小管或筛状结构，周围有透明变性的细胞外基质围绕的恶性上皮性肿瘤。瘤细胞小、胞质少，核为卵圆形到多角形，染色深、核分裂少。当形成多层细胞的小管时其周围为肌上皮，内侧为低立方腺上皮。癌巢周围可见特征性的透明变性的细胞外基质围绕（图5-43）。瘤细胞表达CK、vimentin、SMA、S-100、CD117、p63和GFAP，提示肌上皮的分化。TTF-1及NapsinA通常为阴性。约41%（12/29）肺原发腺样囊性癌检测到 MYB 基因重排。
图5-43 腺样囊性癌
A.瘤细胞浸入肺组织内，排列成小管或呈筛状；B.可见胞质空亮的肌上皮细胞和癌巢周围透明变性的细胞外基质围绕。
黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）是以出现鳞状细胞、产生黏液的细胞和中间型细胞为特点的恶性上皮性肿瘤。组织学表现出囊性和实性混杂存在，囊内可有浓缩的黏液，内衬富含黏液的细胞，具有温和的圆形或椭圆形的核，核分裂少见。黏液细胞与具有间桥的非角化鳞状细胞混杂成实性片状，带有弱嗜酸性胞质和圆形核的细胞称为中间型细胞（图5-44）。黏液外渗时可有异物性反应。多数黏液表皮样癌是低级别的，高级别的黏液表皮样癌产生的黏液较少，细胞异型性明显，组织学与腺鳞癌类似。
图5-44 黏液表皮样癌
支气管软骨下可见癌细胞呈囊性与实性混杂存在，可见囊内黏液、黏液细胞、非角化的鳞状细胞和中间型细胞。
肺黏液表皮样癌表达p63、p40、CK7、CK5/6，不表达CK20、TTF-1和NapsinA。AB-PAS染色及黏液卡红染色有助于寻找高级别黏液表皮样癌中不明显的黏液细胞。细胞遗传学研究发现，肺黏液表皮样癌与涎腺黏液表皮样癌具有相似的特征性的分子遗传学异常，即t（11；19）（q12；p13）所致的融合蛋白MECT1-MAML2。
事实上70%以上的气管/支气管/肺肿瘤的病理诊断都是由纤维支气管镜、穿刺活检或细胞学标本进行，对于小活检标本的病理诊断的首要任务是应确切地回答是癌还是其他的病变，如是癌应进一步回答是小细胞癌还是非小细胞癌，如是非小细胞癌应具体作出腺癌（用培美曲赛）还是鳞癌（不用贝伐单抗）的诊断，以满足临床上制订治疗方案的需求。但由于小活检（气管镜及穿刺活检）获取的组织小且容易被牵拉变形，再加上肺癌组织结构的高度异质性，因此，有时会给诊断和分型造成相当大的困难。因此，小活检标本的总体诊断原则是当既有小活检又有细胞学标本时，应二者结合起来作出一个一致性的诊断，应用免疫组化所作出的分型诊断应标明。除非有必要进行免疫组化，反之应尽量少做组化项目，使有限的组织能够用于分子检测以指导治疗。
小活检标本不要作出AIS和MIA的诊断，当仅呈贴壁生长时应标明“不除外存在浸润成分的可能”，也不要作出大细胞癌和多形性癌的诊断，此时可诊断为非小细胞肺癌-NOS，这是因为肺癌的高度异质性和小活检的局限性所决定的。当不存在明确的鳞癌特征，但CK5/6、p63阳性，而TTF-1、CK7和/或黏液染色阴性时，应诊断为NSCLC-倾向鳞癌。当不存在明确腺癌的生长方式，但TTF-1和/或黏液染色阳性而p63阴性时，应诊断为NSCLC-倾向腺癌。鳞癌标记和腺癌标记分别表达于不同的细胞群体，则提示为腺鳞癌。
对于大细胞癌、肉瘤样癌和形态学缺乏明确的鳞癌或腺癌特征的病变，免疫组化又很难判定时，应诊断为NSCLC-NOS。对于诊断为腺癌、倾向腺癌、鳞癌和NSCLC-NOS的晚期患者都应建议做分子检测，以指导治疗。
检测非小细胞肺癌中某些有意义的基因或蛋白的改变对于指导个体化靶向治疗具有重要的意义。在我国非小细胞肺癌患者的群体中约40%的肺腺癌和15%以上的肺鳞癌，其EGFR酪氨酸激酶结构域对应编码序列的18、20和21外显子出现点突变，或在19外显子出现了缺失。这些突变的结果增加了肿瘤细胞对小分子EGFR阻断剂（厄洛替尼和吉非替尼）的敏感性。但 EGFR 外显子20的 T790M 、 KRAS 和 BRAF 的突变及 c - MET 的基因扩增等则提示对EGFR阻断剂的不敏感或耐药。检测 EGFR 突变的方法有很多，如直接测序、突变扩增阻滞系统（amplification refractory mutation system，ARMS）、TaqMan PCR assay和高分辨率熔解曲线分析技术（high resolution melting analysis，HRMA）等。也可应用E19（ E746-A750 缺失）和 E21 （ L858R ）两种 EGFR 突变特异性抗体的免疫组化方法进行筛查（图5-45）。
痰液和胸腔积液中的脱落细胞学诊断阳性的病例，其沉渣也可进行石蜡包埋后用于分子生物学检测。免疫组化结果（+++）时可确定为阳性，0时可确定为阴性，但（+）和（++）时仍然需要进一步基因检测。
非小细胞肺癌靶向治疗方面的另一进步是克唑替尼的问世。克唑替尼可用于 ALK 和 c - MET 阳性的非小细胞肺癌的治疗，并收到了好的疗效。ALK在除神经系统以外的正常组织中是无或低表达的，而在包括肺癌在内的部分恶性肿瘤病例中存在过表达。引起ALK蛋白过表达的原因有很多： ALK 基因的2号及5号染色体易位和倒置， EML4 与 ALK 基因的融合（目前报道有11种方式，但报道还在增加）， KIF5B 和 TFG 也可与 ALK 发生重排等。
检测 ALK 改变的方法有FISH、PCR和免疫组化方法。其中的免疫组化方法被认为是一个最经济且实用的方法。因为该方法所检测的是蛋白，而 ALK 最终发挥作用的也是蛋白，不管是什么原因只要引起了ALK蛋白的过表达即可被检查出来，尤其检测有活性的磷酸化的蛋白对临床诊断更加有意义（图5-46）。但不管使用哪种方法都有其局限性，对结果难以判定时采用两种方法同时检测和相互验证是目前被推崇的方法。
图5-45 EGFR免疫组化与TaqMan PCR试验结果比较
D38B1为EGFR的总抗体，6B6为19外显子缺失抗体，43B2为21外显子突变抗体。右侧为PCR试验结果，当出现两条线时则表明存在突变。
图5-46 间变淋巴瘤激酶免疫组化与qPCR结果比较
D5F3（A）和磷酸化（B）间变淋巴瘤激酶抗体阳性，qPCR结果显示
Exon
-
13
（6a/b、20）出现融合性突变（C）。
尽管非小细胞肺癌中 Ros1 基因的重排和 c - MET 基因的扩增现象发生的概率较低，但检测二者仍然具有重要的意义。首先，检测二者有助于判定是否可能对EGFR抑制剂产生耐药；另外，如果二者或其中之一为阳性则对克唑替尼有效。
乳头状瘤（papilloma）是指发生在气管、支气管的呈乳头状的良性肿瘤，患者常有咳嗽、咯血及喘鸣等气道阻塞症状。
鳞状上皮乳头状瘤（squamous cell papilloma）是在疏松的纤维血管轴心表面覆以鳞状上皮的肿瘤，鳞状上皮乳头状瘤可外生性生长也可表现为内翻性生长，可为单发也可为多发（支气管乳头状瘤病），其发生与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。外生性生长虽然表现出细胞的有序成熟（图5-47A），但可见挖空细胞、角化不良细胞和轻度异型或核分裂细胞，需要与分化好的乳头状鳞癌鉴别。
腺性乳头状瘤（glandular papilloma）是乳头的表面覆以纤毛或无纤毛的柱状细胞，其间散在黏液细胞，纤维血管间质轴心较为粗大（图5-47B）。当纤维血管轴心的表面覆以鳞状上皮和腺性上皮时则称之为混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤。
图5-47 气管乳头状瘤
A.鳞状上皮乳头状瘤表现出细胞的有序成熟；B.腺性乳头状瘤表面覆盖呼吸上皮且轴心粗大。
肺泡性腺瘤（alveolar adenoma）为一种罕见的、孤立性的周围型肺肿瘤。肿瘤界限清楚但无包膜，切面呈多囊性，镜下见肿瘤由被覆单层Ⅱ型肺泡上皮细胞的网络状腔隙和富含梭形细胞的间质组成。被覆在囊性腔隙的细胞CK、TTF-1、SPB阳性，可依此与淋巴管瘤相鉴别。单一结构的生长形式和间质内细胞TTF-1阴性可与硬化性肺细胞瘤相鉴别。一般AAH的直径<5mm，被覆上皮细胞有一定异型性，且间质内细胞成分很少，借此也可以与肺泡性腺瘤相鉴别。
乳头状腺瘤（papillary adenoma）是由温和的立方形或柱状细胞被覆在纤维血管轴心表面而形成的界限清楚的肺内肿瘤。被覆的上皮细胞可表现出Ⅱ型肺泡上皮细胞和克拉拉细胞（Clara cell）的特点（图5-48），CK和TTF-1阳性。本病需与硬化性肺细胞瘤、乳头状腺癌和乳头状类癌等鉴别。
黏液腺腺瘤（mucous gland adenoma）为起源于气管-支气管的浆液-黏液腺和导管上皮的良性肿瘤。肿瘤界限清楚，常突向管腔，切面可见黏液样或凝胶状的实性或囊性结构。镜下由高柱状细胞、扁平立方细胞、杯状细胞、嗜酸性细胞和透明细胞构成的充满黏液的囊肿、小管、腺体和乳头所构成。EMA、CEA和CK阳性。本病需与低级别的黏液表皮样癌鉴别，当出现鳞状细胞或中间型细胞时即可确定是黏液表皮样癌。
图5-48 肺乳头状腺瘤
乳头表面由Ⅱ型肺泡上皮细胞覆盖，间质为纤维和血管。
多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）是一种具有上皮和结缔组织分化的肿瘤，多为位于支气管内呈息肉样的肿物，界清但无包膜，少数为外周型病变。镜下见由上皮细胞构成的腺体与混合于黏液样或软骨样基质中的肌上皮细胞组成（图5-49）。上皮和肌上皮细胞对广谱CK和S-100均呈阳性反应，而仅肌上皮细胞对p63、SMA、GFAP和vimentin呈阳性反应。当肿瘤境界不清、浸润性生长、核分裂>5个/10HPF或出现坏死等时，其与复发、侵袭行为和转移有关。
图5-49 多形性腺瘤
上皮和肌上皮细胞呈实性、索条状或腺样结构埋于透明变性的胶原和软骨样基质中。
硬化性肺细胞瘤（sclerosing pneumocytoma，SP）既往称为肺硬化性血管瘤，但该病与血管无任何关系。多数学者认为该肿瘤是起源于原始呼吸道上皮细胞，临床趋向良性经过且并不十分少见的肺肿瘤，极少数可出现复发和转移。由于该肿瘤的临床表现和影像学检查，尤其是术中快速病理诊断通常被误诊为其他恶性肿瘤，因此需要提高对该肿瘤的认识和警惕。此瘤在女性患者多发，多数患者无症状，多在体检时发现，少数患者可有咯血、咳嗽、胸痛等。影像学显示外周孤立的、境界清楚的肿块。
肿物境界清楚，呈实性，灰至黄褐色，可有出血灶。镜下的特点之一就是其组织结构复杂，瘤细胞可构成一系列特征性的组织学结构，表现出实性区、乳头状区、硬化区和血管瘤样区等，可以一种组织结构为主，但多为混合存在。
瘤细胞主要有2种：①立方样细胞（图5-50A～图5-50E），位于乳头表面、“血管”内衬和陷于实性区内的腺样细胞，形态上类似于Ⅱ型肺泡上皮细胞，乳头表面的立方细胞可融合成多核巨细胞（图5-50F）；②间质细胞，位于乳头内部或实性区，细胞小，呈圆形或多角形，界限清楚，胞质嗜酸或空亮。尽管这两种细胞的形态存在较大区别，但研究表明二者为同一起源。另外，组织中还可见较多的肥大细胞（图5-50G），硬化区内可有胆固醇裂隙、慢性炎症、黄瘤细胞、含铁血黄素、钙化甚至骨化等。
两种细胞都表达TTF-1和EMA，立方细胞表达广谱CK、表面活性物质载体蛋白A或B，而间质细胞表达vimentin和TTF-1（图5-50H～图5-50L）。
SP中多核瘤巨细胞、“硬化型乳头（间质为无细胞性纤维化）”、深陷实性区内呈腺样分布的多角形细胞及呈梭形变异的间质细胞的出现，需要与乳头状癌、类癌和贴壁生长为主型的肺癌及梭形细胞非上皮性肿瘤鉴别。当瘤细胞为实性，且空亮时，也需要与透明细胞肿瘤（转移性透明细胞癌、肺透明细胞癌、肺透明细胞肿瘤）鉴别。
图5-50 硬化性肺细胞瘤
乳头的表面、实性区内陷的腺样结构和“血管”内衬的细胞呈立方状（A～C），表达CK（I）、TTF-1（K）和SP-B（L），而间质内多角形细胞（J）表达vimentin（H）和TTF-1（K），表面立方细胞可融合成多核巨细胞（表达TTF-1和SP-B），乳头的间质（D）可出现硬化（F），实性区内可有较多的肥大细胞（G；胞质含嗜碱性颗粒），多角形细胞可发生梭形变（E；表达TTF-1）。
肺内胸腺瘤（intrapulmonary thymoma）是起源于肺内异位的胸腺组织，组织学上与发生在纵隔的胸腺瘤相同（图5-51）。瘤细胞呈上皮性，表达keratin和EMA，而淋巴细胞表达CD1α等。在诊断肺内的胸腺瘤时应首先排除纵隔胸腺瘤侵及肺的可能，其次是上皮为主的胸腺瘤要与肺癌和梭形细胞类癌鉴别。
图5-51 肺内胸腺瘤
A.瘤组织呈结节状，有包膜；B.瘤细胞呈上皮样，间质内有少量的淋巴细胞，符合A型胸腺瘤。
（邱雪杉）