第三节
其他相关药物

一、微生态制剂

微生态制剂（microecologics）又称微生态调节剂，是一类以微生物理论制成的含大量益生菌的活菌制剂，有的还含有它们的代谢产物和/或添加有益菌的生长促进因子，具有调节宿主微生态平衡和提高宿主健康水平的功能。在数量或种类上补充肠道类所缺乏的正常微生物，可以调整并维持肠道微生态平衡，增强免疫功能，促进营养物质的消化吸收。

微生态制剂在临床上主要用于治疗腹泻、肠易激综合征（IBS）、炎性肠病（IBD）、慢性肝炎和肝硬化，可杀灭幽门螺杆菌（Hp），治疗缓解各种便秘及预防结肠癌的发生。目前主要有双歧杆菌、乳酸杆菌、球菌、肠球菌、链球菌、酪酸菌等的制剂，以片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型供口服用。

微生态制剂大多数为活菌制剂，抗菌药物对其有抑制和杀灭作用，在使用时应尽量避免同时服用，以防抗菌药物对细菌的敏感作用影响微生态制剂的活性和功效，可错开服药时间2小时；或者先应用抗菌药物控制感染后，再选用微生态制剂调节菌群失调。但是，并不是所有的微生态制剂都不能与抗菌药物联用，也可选用能耐受抗菌药物的微生态制剂。不同微生态制剂的特点见表3-16。

活菌制剂不宜与收敛吸附剂等配伍，如药用炭、鞣酸制剂、铋剂、酊剂、氢氧化铝、蒙脱石散等同时服用，以免吸附或抑制、杀灭活菌，导致疗效降低或失效。

二、特殊氨基酸制剂

谷氨酰胺（Gln）是一种条件必需氨基酸，是机体内含量最多的游离氨基酸，占肌肉中氨基酸量的60%，是肠黏膜细胞、淋巴细胞、肾小管细胞等快速生长细胞的能量底物。它能维持体内的酸碱平衡、保持小肠黏膜的正常结构和功能、维持组织中抗氧化剂的贮备，对蛋白质合成及机体免疫功能起调节与促进作用。但由于谷氨酰胺的水溶解度低，在水溶液中不稳定，在加热灭菌的条件下会生成有毒的焦谷氨酸和氨。所以商品化复方氨基酸溶液中都不含谷氨酰胺，临床使用的多是双肽制剂。

使用前必须按1∶5的比例与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。药品说明书中的推荐剂量为0.3～0.4g/（kg·d）双肽。对于危重症患者欧洲指南推荐使用剂量为0.3～0.6g/（kg·d）双肽。临床常用的制剂见表3-17。

三、生长激素及生长抑素

（一）生长激素

生长激素（GH）是垂体中含量最多和分泌量最大的激素，是由191个氨基酸构成的多肽，其生物学功能是促进葡萄糖氧化和脂肪分解，在转录和翻译水平上促进蛋白质合成。

重组人生长激素最早被人们认识和运用的作用是促进人体生长，它通过促生长因子或胰岛素样生长因子（IGF）介导作用于软骨组织，增加骨骼的长度，从而促进人体的线性生长。目前认为它还有促进骨骼肌及心肌细胞生长，增强肌力；促进蛋白质合成，增加体内的氮贮量；提高营养物质转换率，增强营养治疗的效能；提高1，25-二羟基维生素D ₃ [1，25-（OH） ₂ D ₃ ]水平，增加肠道对钙、磷元素的吸收；调节免疫功能，增强免疫防御能力等作用。

目前，重组人生长激素被广泛运用于临床，不仅能促进先天性卵巢发育不全综合征和慢性肾脏病患儿生长，同时还能协助治疗充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、重症急性胰腺炎、严重烧伤，纠正低蛋白血症以及促进创面愈合。

近些年的研究结果显示，生长激素能一定程度上提高肠外营养的疗效。一般低热量的肠外营养治疗不能使机体获得正氮平衡，但当同时使用生长激素后则可明显改善氮平衡，对于一些因脏器功能不良而不得不限量使用肠外营养治疗的危重症患者，或者给予营养支持而机体蛋白质合成效果不理想时，给予生长激素是可行的。但需要注意的是，给予生长激素的前提是营养底物的供给是足量的，这样生长激素才能充分发挥提高营养物质转换率、增强营养支持效能的作用。一般生长激素的用量为4～8U/d。

由于生长激素具有升高血糖的作用，应用时需要考虑其对血糖控制不佳患者的安全性。另外，生长激素有促进肿瘤增长的可能性，若肿瘤未能切除或在已有转移灶的情况下，生长激素应慎用。但近年来也有研究表明，生长激素在人体中的应用并不能促进肿瘤生长，因此生长激素对于肿瘤患者的应用安全性及临床效果尚待权衡。

此外，在促进胃肠道组织修复与功能重建方面，生长激素能够起到促进肠黏膜修复和生长的作用，因此生长激素可以促进胃肠道术后吻合口瘘以及肠外瘘愈合，一般情况下通常与生长抑素联合应用。

（二）生长抑素

生长抑素（SS）是一种含14个氨基酸的多肽类激素。1968年Krulich等在研究大鼠下丘脑生长激素释放因子时发现一种能够抑制生长激素释放的物质，并首次提出下丘脑存在生长激素释放抑制因子。1973年由Brazeau等从羊的下丘脑中分离和提纯了生长激素释放抑制因子。这种多肽类激素在全身各器官中均有分布，但在脑组织、胃肠和胰腺中的含量较高。

实验研究证实，SS几乎对机体所有的生理性内外分泌反应均有抑制作用，而且能广泛抑制细胞增殖活性。研究陆续发现SS能抑制胃和胰液分泌、刺激黏液分泌、降低门静脉压力、松弛胆道口括约肌（奥迪括约肌）、刺激单核吞噬细胞系统而减轻内毒素血症、抑制血小板活化因子释放、直接或间接调节细胞因子链产生细胞保护作用等。

临床上生长抑素广泛用于消化道出血、食管静脉曲张破裂出血、急性胰腺炎、肠瘘的治疗及内镜下逆行胰胆管造影后并发症的预防，其对多种神经内分泌瘤的生长及普通实体瘤的生长也有抑制作用。

生长抑素也用于普通外科中的肠外瘘。奥曲肽（生长抑素）具有抑制消化液分泌、减少肠瘘排出量的作用。而生长激素具有促进蛋白合成，增加小肠黏膜对谷氨酰胺的吸收、利用，以及促进小肠黏膜细胞分化、增殖的功能。因此，目前主张奥曲肽与生长激素联合应用。肠瘘早期通过充分引流，抗感染，维持水、电解质和酸碱平衡以及TPN等措施，一旦腹腔感染控制，瘘排出量减少，就加用奥曲肽；当瘘排出量进一步减少时则停用奥曲肽，改用生长激素。国内的一组对比研究显示，TPN+生长抑素+生长激素较单用TPN或TPN+生长抑素者的瘘闭合率高且闭合时间短。

生长抑素在短肠综合征中的应用。生长抑素有助于抑制消化液分泌和小肠蠕动，可以使短肠综合征患者残留的小肠对水、电解质和营养物质的吸收增加，食物在肠道内存留的时间延长，每日的粪便排出量显著减少。由于生长抑素能够促进小肠对营养物质的吸收，使某些短肠综合征患者降低对营养物质的需要量。

四、肉碱制剂

肉碱（β-羟基-γ-三甲胺丁酸，carnitine）又称肉毒碱、卡尼汀，是一种广泛存在于机体内的强极性小分子物质，相对分子量为162×10 ³ 。根据其构象，肉碱可分为左旋肉碱（L-肉碱）和右旋肉碱（D-肉碱）2种，它们具有不同的生物学功能。机体内具有活性的是L-肉碱，D-肉碱对肉碱乙酰转移酶和肉碱软脂酰转移酶有竞争性抑制作用，阻碍L-肉碱的生物学功能发挥和在生物体内的正常代谢，影响脂肪酸的正常转运，表现出对生物体有较大的毒性。因此，除特别说明外，一般讨论肉碱时即指L-肉碱。

人体内的肉碱含量与饮食、肌肉含量、年龄和性别有关，骨骼肌、心肌和附睾中富集约98%的肉碱，肝和肾约占1.5%，血浆中的肉碱含量极低。体内的肉碱来源可分为内源性和外源性2种，外源性肉碱约占人体需要量的75%，主要由食物，尤其是肉类和牛奶补充。内源性肉碱的合成主要在肝、肾及大脑中进行，现在已知有6种物质是合成肉碱所必需的，即赖氨酸、甲硫氨酸、烟酸、维生素B ₆ 、维生素C和铁，其中赖氨酸是形成肉碱的基本骨架。肝通过血液可以将机体吸收或自身合成的肉碱以游离或酰基化的形式分布至全身。肉碱以游离形式或酰基肉碱的形式由肾脏排泄，但85%以上被近端肾小管重吸收，其余经尿液排出。正常人的肉碱代谢见图3-1。

（一）肉碱的药理作用

肉碱是一种体内不可缺少的活性成分，其基本功能是辅助长链脂肪酸穿透线粒体内膜进行β-氧化。机体细胞液中的长链脂肪酸的活化形式长链脂酰辅酶A（CoA）不能直接穿过线粒体内膜，需要在位于线粒体内膜外侧的肉碱脂酰转移酶Ⅰ的催化作用下，与肉碱反应转化为脂酰肉碱，再在肉碱/脂酰肉碱移位酶的作用下穿越线粒体内膜进入线粒体基质中。进入线粒体基质的脂酰肉碱又在位于线粒体内膜内侧的肉碱软脂酰转移酶Ⅱ的催化下重新转化为脂酰CoA和肉碱，脂酰CoA在线粒体内进行β-氧化供能，而肉碱在肉碱/脂酰肉碱移位酶的作用下又穿过线粒体内膜回到细胞液中进行下一轮循环转运。通过这一转化代谢，脂酰CoA完成由细胞液转移至线粒体内进行β-氧化，参与机体的各种代谢及供能过程。具体过程见图3-2。

现有的研究证据表明，肉碱在糖类的代谢中也同样重要。肉碱能调节乙酰CoA与CoA的比率，从而激活丙酮酸脱氢酶复合体的活性。从这一角度看，肉碱是糖利用的一个调节因子。此外，肉碱还有促进支链氨基酸氧化代谢、清除乳酸、稳定蛋白质和细胞膜，以及防止氨毒性的作用等。

（二）肉碱缺乏与不足

肉碱缺乏是以血液和组织中的肉碱浓度低于组织器官发挥正常功能所需的浓度为特征，而不足是指因代谢需求增加而相对缺乏。缺乏或不足均可导致游离脂肪酸在细胞内沉积，产生一系列毒性反应；也可因脂酰CoA堆积而抑制线粒体的某些关键酶（如乙酰CoA羧化酶），最终引起线粒体代谢的改变。先天性肉碱缺乏症通常有系统性和肌病性2种。前者指肌肉和血液中的肉碱浓度均低；后者则是肌肉中的肉碱浓度低于正常，而血液中的浓度正常。继发性缺乏则涉及肉碱合成减少（如肝硬化、慢性肾脏病、早产儿等）、摄入减少（营养不良、素食者等）、需求增加（孕产期、严重创伤、感染、烧伤等）或是丢失增加（范科尼综合征、肾小管酸中毒等）。临床上表现多种多样，可以出现肌张力减退、肌溶解、肌痉挛，也可以有血脂异常、糖不耐受、胰岛素抵抗、低酮血症或是难治性贫血、低血压、心律失常等。

（三）肉碱的临床应用

肉碱是一种必需营养素，其功能与机体的器官、组织代谢密切相关。目前肉碱已广泛应用于原发性和继发性肉碱缺乏症，例如休克，急、慢性心功能不全，急性心肌梗死，缺血性心脏病，心律失常，缺血性脑血管疾病，急、慢性肝炎肝硬化，肌肉萎缩，糖尿病，终末期肾病（ESRD）尤其是长期血液净化的患者。此外，还可用于全肠外营养、减少抗肿瘤药对心脏的毒性、新生儿营养不良、产后子宫收缩不良等的辅助治疗。

血液透析患者肉碱缺乏的临床表现见图3-3。

肉碱是一种类似于维生素类的营养物质。补充肉碱已被用来治疗许多临床疾病，包括心血管疾病、血脂异常、肾病、肝硬化和糖尿病等。另外，肉碱对接受全肠外营养支持的患者有重要作用。肉碱已成为一种有重要临床价值的药物，应用前景广阔。

五、α-酮酸制剂

对于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者，当饮食中的蛋白总量小于每日最小需要量[0.6g/（kg·d）]时，为满足CKD患者的营养需要就必须补充必需氨基酸或酮酸。α-酮酸本身不含有氨基，可利用体内非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，从而为机体提供必需氨基酸。低蛋白饮食加复方酮酸制剂治疗有如下优点：①减轻氮质血症，改善代谢性酸中毒；②补充机体所缺的必需氨基酸，改善蛋白质代谢；③减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢；④提高酯酶的活性，改善脂代谢；⑤降低高血磷，改善低血钙，减轻继发性甲状旁腺功能亢进；⑥减少蛋白尿排泄，延缓CKD进展。α-酮酸制剂的特点见表3-18。

（秦　侃　范鲁雁） NszDKce341fKhIyDKFWH9VBZDfDPhWd0aT27AGsI+QxPzp5ux+whMir+ab+UusRj