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干眼 PPP 中已将老龄、女性、亚裔人群、糖尿病和某些全身使用的药物等因素列为干眼发病的危险因素。一项日本的研究发现应用视频终端的办公室工作人员中干眼的患病率增高。在青光眼患者中，应用含有氯化苯扎胺（benzalkonium，BAK）的青光眼药物也是一种危险因素。但目前仍缺乏全面分析干眼危险因素的有效证据，主要原因是现有的研究方法和诊断标准存在差异。
根据现有研究数据，干眼具有诸多危险因素，包括个人生活方式、环境暴露、全身结缔组织疾病、代谢性疾病，以及其他眼部疾病等。下面就主要的干眼危险因素（表3-3）进行分析阐述。
表3-3 DEWS-Ⅰ和DEWS-Ⅱ干眼流行病学报告中的干眼危险因素
如前所述，很多基于人口的干眼流行病学研究都表明年龄是干眼发生的危险因素之一。现有的大多数研究都揭示随着年龄的增长，干眼的患病率逐渐增加。我国干眼的流行病学资料显示：老年人干眼的患病率明显高于年轻人群，杨真龙等对西藏地区人群调查发现40~80岁人群干眼平均发病率为19.26%，其发病率与年龄呈正相关；同样Jie等 ［1］ 进行的北京眼病研究中，也得到相似结论，1 957例随机抽样的人群中干眼病患者的平均年龄为56.9岁。研究表明，随着年龄的增长，雌雄激素水平的下降，泪腺和睑板腺的分泌功能明显减低，泪液及脂质层的分泌减少，泪膜稳定性差，因而出现干眼 ［2］ ；同时干眼也与催乳素诱导蛋白、载脂蛋白-1、乳铁蛋白和溶菌酶等蛋白含量有关，这些蛋白都随年龄的增大而减少 ［3］ 。这也是大量文献将干眼流调的对象限定为40岁以上人群的原因。但近年来，在社区，学校、眼科门诊等不同层面进行的干眼患病率调查和健康指导，发现我国干眼发病有低龄化的趋势（表3-4）。青少年人群干眼发病呈上升趋势，可能与如下危险因素有关：近视、睑板腺功能障碍、长期配戴角膜接触镜、手机电脑使用及视频教学时间过长、屈光不正未正确矫正、结膜炎和睡眠质量欠佳等 ［4］ 。
表3-4 我国2000—2015年学龄儿童的干眼病流行病学研究基本资料
同样，性别（女性）也是较为明确的干眼危险因素。一项基于人口的横断面研究分析了3 824名英国女性的干眼患病率，发现40~50岁年龄组的女性干眼患病率最高。临床就诊的患者中，青年和绝经期前后的女性是干眼发生的主要人群 ［11-13］ 。绝经期前后的女性发病率较高，可能与卵巢分泌功能减退继发睑板腺和Zeis腺分泌活动减弱有关，引起泪膜脂质成分减少，水分蒸发过多；另外，女性绝经后接受激素替代治疗可以明显降低干眼的发生，从而进一步证实雌激素水平下降可能是干眼发生的原因之一 ［11］ 。然而，也有国外文献报道干眼的患病率无性别差异 ［14，15］ ，我国也有一些小样本人群的干眼流行病学研究显示，男性和女性之间并没有患病率的差异 ［16，17］ ，但这几项研究对干眼的定义主要使用Schein等 ［15］ 所列的调查问卷，缺乏是否流泪和是否有黏滞感2项问题，若加入该2项，则不同性别干眼的发生率可能发生改变。在国外报道的几项不同性别干眼发生率无明显差别的研究中，Schein等 ［15］ ，Bjerrum ［18］ 和Lee等 ［19］ 也均将主诉持续阳性症状作为诊断标准，因此不同的干眼诊断标准很可能是影响结果判断的重要因素之一。在儿童干眼研究中，有多项研究提示男童的干眼患病率高于女童 ［8-9，20］ ，由于儿童两性间的激素水平差异与成年人不同，因此性别对干眼患病率的影响还有待进一步及更深入的研究。
目前一系列研究都已证实了MGD与干眼的症状和体征密切相关。临床研究发现2/3的干眼患者存在MGD，而基于人口的流行病学研究揭示大约有1/2的干眼患者同时伴有MGD的体征。因此，MGD也是较为明确的干眼危险因素之一。
研究已证实在控制性别和年龄的前提下，亚裔人群是干眼发生的显著危险因素之一，其干眼患病率大约是高加索人的1.5~2.2倍。
与非角膜接触镜配戴者相比，角膜接触镜配戴者的干眼发生率更高。基于人口的调查研究显示，角膜接触镜配戴者的干眼患病率约为非角膜接触镜配戴者的4倍。
同种异体造血干细胞移植是目前广泛采用的治疗血液系统恶性肿瘤的有效手段。术后发生的移植物抗宿主病（graft versus-host disease，GVHD），不仅累及全身各组织脏器，也常累及眼表。干眼是移植物抗宿主病最常见的临床表现，一方面是由于异体T细胞对泪腺组织的破坏作用，造成泪液分泌不足；另一方面则由于严重的MGD所致。有横断面研究证实，供受体间性别差异、既往病毒感染，皮肤、口腔和肝脏发生的移植物抗宿主病都是干眼发生的危险因素。
干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）是一种慢性自身免疫系统疾病，外分泌腺受累是其特征，主要累及泪腺和唾液腺。SS是造成水液缺乏型干眼的重要病因，同时SS患者发生蒸发过强型干眼的概率也高于非SS者，研究发现大约10%的ADDE患有SS。ADDE是干燥综合征在眼部的典型表现。其可能的损伤机制为，反射性泪液分泌减少和泪液中对维持眼表上皮生长和分化的各种分子浓度降低；淋巴细胞对结膜上皮的直接损害；睑板腺开口阻塞、腺体萎缩，渗透压增高使泪液蒸发增加导致眼表干燥。张玉明等 ［21］ 通过对96例SS患者研究发现，有干眼临床表现者高达89例。SS不仅表现泪液分泌减少，也可导致睑板腺功能障碍，从而泪膜稳定性下降，泪液蒸发加快，即SS所致的干眼不仅是分泌不足，同时也会有一定程度的蒸发过强，是一种混合型干眼。这一结论也在王育新等 ［22］ 和田甜 ［23］ 等的研究中得到证实。
过敏性结膜炎是结膜频繁接触环境中的抗原物质如灰尘、花粉、动物皮毛等抗原而引起的过敏反应。眼表过敏症患者由于嗜酸性粒细胞活化、多种眼表炎症介质释放，导致结膜上皮细胞和杯状细胞受损，由其分泌的黏蛋白层变薄，从而导致泪膜稳定性下降形成干眼。陈小梅 ［24］ 等通过观察过敏性结膜炎患者发现，这些患者均不同程度地表现为眼痒、瞬目次数增加、干涩、异物感、畏光、灼烧感、视疲劳等干眼症状。过敏性结膜炎泪膜的稳定性与泪液分泌量无明显相关关系，但与角膜上皮损害严重程度有关。徐武平 ［25］ ，李强 ［26］ 等也分别在各自的研究中得到类似结论，表明过敏性结膜炎可导致泪膜稳定性下降，导致干眼的发生。
研究证实一些环境因素对干眼的发生发展也起到一定的作用，例如，空气污染、多风、低湿度和高海拔，干眼在一些职业中的患病率明显增高。干眼的高危人群或易感人群主要包括两大类：一类为视频终端工作的人群，如航天科技人员 ［27］ 、视频编辑 ［28］ ，他们干眼的患病率可高达43.2%~47.7%，正常情况下，人们每分钟平均眨眼15次左右，但在操作电脑时每分钟眨眼降至5次，玩游戏机时每分钟仅眨眼3次。眨眼频次的减少，不利于泪膜的更新及刺激性泪液分泌，引发泪膜变薄及破裂时间缩短，极易出现眼睛干涩、发痒、灼痛、畏光等“干眼”症状。除此之外，还有一类长期暴露于高空、低气压、缺氧、风吹、强紫外线等恶劣环境下的人群，其干眼的发病率较高，如空乘人员干眼的发生高于地勤人员 ［29］ ；交警、巡警干眼患病率（分别为8.2%和4.8%）高于治安警和刑警（2.3%） ［30］ ；站岗执勤或野外施工时间长的工兵分队和警卫分队干眼患者（37.14%和35.71%）多于医疗队人员（22.86%） ［31］ 。
大型横断面研究证实视频终端使用者，特别是年轻人的干眼患病率较高。在视频终端使用过程中，使用者瞬目频次减少，不完全瞬目的次数明显增加，这些因素都增加了泪膜的蒸发，导致泪膜稳定性下降，从而造成干眼的发生。
膳食中缺乏维生素A被认为是某些国家/地区的主要健康问题之一，例如非洲大陆。维生素A缺乏不仅可以造成干眼，同样可累及角膜，造成角膜软化。
越来越多的证据表明，多食用富含必需脂肪酸（essential fatty acid，EFA）的食物，对治疗干眼有益。研究发现必需脂肪酸在花生四烯酸代谢过程中起到重要作用，特别是能够抑制前列腺素的生成，因此在干眼治疗中能够发挥眼表抗炎作用。此外，必需脂肪酸还能起到增加泪膜脂质，减少泪液蒸发，减少泪腺腺泡和上皮细胞凋亡的作用。
准分子激光原位角膜磨镶术（LASIK）是临床中最常使用的屈光不正矫正术式。患者于术后早期和晚期均可出现干眼的相关症状和体征。LASIK术后干眼的发生主要与角膜感觉神经损伤、泪腺分泌减少和角膜神经源性炎性反应有关。患者的术前状态，例如，术前已出现的泪液功能障碍、长期角膜接触镜配戴病史等，也与术后干眼的发生密切相关。LASIK术后并发干眼，已有大量临床资料所报道，国外研究报道其引起的干眼患病率约为28% ［32］ ，我国金玲等 ［33］ 对168眼高度近视LASIK术后观察发现，术后1个月干眼发病率高达40.39%，该数据明显高于正常人群干眼的发病率，可能与该研究样本均为高度近视有关。角膜屈光术后干眼发生的机制可能与术后角膜知觉减退、术中制作角膜瓣和激光切割中央基质过程中不同程度损伤了角膜神经丛有关，反射性眨眼和泪液分泌均减少 ［34］ 。临床观察可见，LASIK术后一周基础泪液分泌减少最为明显，术后6个月可逐渐恢复 ［33］ 。此外，术中角膜上皮细胞缺损可能影响泪膜的附着，导致泪膜稳定性进一步下降，进而造成干眼的发生；LASIK术后糖皮质激素的使用也可使患者泪膜破裂时间缩短，泪液分泌量下降，同时防腐剂的细胞毒性作用也可加重眼表的损伤。
在多数基于人口的研究中，糖尿病与干眼之间没有显著的相关性，但是一些病例对照研究却揭示了两者存在关联性。在1项纳入199名2型糖尿病患者的研究中，干眼的患病率高达54.3%，并且干眼的严重程度与糖尿病的病程及糖尿病性视网膜病变的程度呈正相关。糖尿病患者普遍存在角膜敏感性下降及角膜上皮细胞内生稳态损伤等情况，因此，依据症状的糖尿病性干眼的患病率可能被低估。大量研究表明糖尿病人群中干眼的发病率高于正常人群，尤其是2型糖尿病患者 ［35］ 。美国调查的数据表明，65~84岁的2型糖尿病患者干眼发病率高达70%。我国近30年来，经济快速增长和生活质量提高，糖尿病的患病率明显增加，由此产生的眼干、眼部灼烧感、畏光、视疲劳等的糖尿病相关干眼患者呈增长趋势 ［36］ ，有文献报道我国糖尿病相关干眼的发病率约50% ［37］ 。临床研究表明血糖稳定程度与干眼的发生有一定相关性，血糖控制欠佳者容易引起眼表异常 ［38］ 。糖尿病干眼的发病机制尚不明确，可能与以下因素相关：糖尿病患者泪腺分泌功能异常，角膜上皮的屏障功能和细胞间紧密连接受到破坏 ［39，40］ ；糖尿病患者干眼的发生还与糖尿病患者周围神经病变使角膜基底膜下神经分布稀疏、角膜的感觉减退有关，这些均可造成对泪腺分泌功能的刺激减弱，导致泪液分泌减少 ［41］ 。另外，糖尿病患者球结膜的杯状细胞密度下降，引起黏蛋白的分泌减少，泪膜稳定性下降，泪膜破裂时间缩短。此外，高血糖状态可导致泪腺细胞水肿、功能降低，甚至可造成副泪腺的结构、功能改变，从而导致泪液的分泌量降低。糖化血红蛋白（HbA1c）作为血糖控制的一项重要指标，也可用其监测糖尿病相关干眼的程度 ［38］ 。
近期的研究揭示了一些情感性疾病与干眼的相关性，其中最常见的是焦虑和抑郁。这些情感性疾病是否先于干眼发生，抑或干眼是造成的这些不良情绪反应的原因，目前尚不明确。此外，一些躯体性疾病，例如，疼痛综合征、骨盆疼痛和肠易激综合征等均与干眼存在相关性，推测这些疾病与干眼具有类似的神经源性发病机制。尽管躯体感觉和增加的疼痛感可能影响干眼症状发生的频率，但是其对干眼的影响程度尚不明确。
除了环境因素对干眼的影响，基因易感性可能在干眼的发生中起同样重要的作用。类似于其他疾病，干眼是一种多因素的复杂疾病，多种基因间的复杂相互作用使得干眼的易感基因难以鉴定。目前尚无关于干眼的全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS），干燥综合征的GWAS研究，发现与干燥综合征免疫相关的基因，而并未发现编码唾液腺和泪腺、分泌和支配腺体神经蛋白的基因。
（韦振宇 梁庆丰）
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