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吸烟是慢阻肺最常见、最主要的危险因素，此外，还包括职业性粉尘、空气污染以及其他因素。
包括主动吸烟和被动吸烟（如二手烟），50%～70%的慢阻肺是由吸烟引起的。不论是吸纸烟、烟斗、雪茄、带或不带滤嘴的香烟，吸烟的危害都同样巨大，且二手烟甚至三手烟的危害不亚于直接吸烟，电子烟也同样有害。吸烟年龄越早，时间越长，吸烟数量越多，患慢阻肺的风险越大。
所处的工作环境导致长时间接触职业性粉尘，如工业性烟雾、粉尘等。
室内空气污染（如住宅烧煤产生的废气、厨房油烟等）是导致慢阻肺的重要危险因素。室外空气污染是否引发慢阻肺还没有定论，但与肺功能下降有关。
与遗传、年龄、性别等一些因素相关。早产儿，肺发育不良者，某些酶缺乏以及青少年时期反复发生下呼吸道感染的人，患慢阻肺可能性较大。伴随年龄的增长，慢阻肺患病风险也会越来越高。尽管男性的发病率高于女性，但相比男性，女性对烟雾更加敏感，相同的吸烟量，女性的患病程度往往更重。
研究表明，哮喘与慢阻肺发生有着密切的关系。在控制吸烟的情况下，哮喘患者发生慢阻肺的概率是无哮喘患者的12倍。