三、胆道肿瘤“炎-癌转化”机制

目前对胆道恶性肿瘤确切的发病机制还存在诸多未知。随着对胆道恶性肿瘤发病机制研究的深入，胆道系统慢性炎症在胆道恶性肿瘤的发生中所发挥的关键性作用已得到重视。

炎症与肿瘤是人类的两大基本病理学现象。研究发现，炎症与肿瘤存在密切的联系，慢性炎性疾病与癌症的明确关系 ^［6，7］ 表明，“炎-癌转化”在恶性肿瘤发病机制中占据重要的地位 ^［8-11］ 。流行病学的研究发现，病毒感染（乙肝病毒、丙肝病毒等慢性肝炎病毒） ^［12-21］ 、胆道结石 ^［22-29］ 、寄生虫 ^［30-35］ 、细菌感染（螺杆菌、沙门氏菌等） ^［36-51］ 、胆管先天性发育异常 ^［52-62］ 、长期吸烟及环境毒物（黄曲霉素、石棉、二氧化钍、亚硝胺等） ^［63-65］ 等因素是胆道恶性肿瘤发病的危险因素。在上述危险因素中，慢性炎症始终贯穿于胆道恶性肿瘤的发生、发展、转归等环节。

机体在高血糖的慢性炎症状态下，会增加组织细胞恶性变的病理生理趋势，糖尿病与癌症发生的相关性已得到共识。糖尿病会导致发生肝内胆管癌的风险增加，应用降血糖药物二甲双胍能够显著降低糖尿病患者发生胆管癌的风险，对于其确切机制尚未有明确的结论。在乳腺癌、肺癌、胰腺癌和结直肠癌等多种人类癌症中存在肝脏激酶B1（ LKB1 ）基因突变， LKB1 / AMPK / mTOR / S6K1 信号通路可能是抑制肿瘤发生的重要通路。在 LKB1 表达缺失的条件下，二甲双胍抑制肿瘤细胞生长的能力大为下降 ^［66-69］ 。 LKB1 在胆管癌中也存在突变现象，这可能是二甲双胍能够保护糖尿病患者胆管癌发生风险降低的主要原因。编者团队的研究发现， LKB1 在约12%的胆管癌组织中表达水平降低，而且 LKB1 的降低可明显促进肿瘤的转移和进展，但 LKB1 的表达异常是否与肿瘤的发生相关还需进一步探索 ^［70］ 。编者团队进行的体外实验和体内实验均证实，降血糖药物苯乙双胍能诱导胆管癌细胞发生凋亡和自噬、抑制胆管癌细胞的增殖和生长。其机制与苯乙双胍部分激活 LKB1 /5＇ AMP -活化蛋白激酶信号通路有关，敲除 LKB1 基因后，苯乙双胍的上述生物学效应消失 ^［71］ 。

胆道系统慢性炎症导致胆管上皮癌变，可能遵循以下途径 ：胆管上皮细胞发生慢性炎症→机体免疫失衡状态→炎症介质释放紊乱→刺激胆管上皮细胞发生基因突变→胆管上皮细胞异常发育→胆道肿瘤发生 （图1-0-1）。及时、有效地对胆道系统慢性炎症进行治疗干预，是避免其发展至胆道恶性肿瘤的有效手段。