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第一节
镇静催眠药的使用历史与现状

一、非选择性苯二氮 受体激动剂

第一个BZD为氯氮 (chlordiazepoxide),又名利眠宁(librium),由Hoffmann-La Roche制药公司于1959年引入临床。其后,由该公司开发的地西泮(安定)于1963年上市,氯氮 和地西泮一度成为该公司最具商业价值的两种药物。至1977年,BZD成为全球处方量最多的药物。在接下来的30多年中,数十种BZD合成并投放全球市场,由于该类药物具有较好的安全性和耐受性而逐渐替代巴比妥类等老一代的镇静催眠药和抗焦虑药 [2]

BZD的临床使用已有半个多世纪的历史,对其疗效和安全性已积累了相当多的经验。国外资料显示,尽管目前某些抗抑郁药也有良好的抗焦虑特性,但作为短期缓解焦虑、失眠等的药物,BZD的处方量并无明显减少 [3] 。2008年,美国18~80岁的成年人中约5.2%使用BZD,使用比例随年龄增加而增长,女性的使用比例将近为男性的2倍 [4] 。2018年,美国约有10.7%的人使用BZD,在65岁以上的老年人中比例更高,为12.6% [5] 。2019年消费最多的苯二氮 类药物是阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮、溴硝西泮、氯美他西泮和艾司唑仑 [6]

国内尚缺乏此类药物使用现状的大型流行病学调查数据。阎媛媛等(1997)报道,国内20世纪90年代4所大型综合医院门诊BZD的处方量约占总处方数量的1.32%~7% [7] 。有关调查发现,综合医院BZD的处方比例基本维持稳定,而Z药增长迅速 [8] 。精神专科医院的某些调查发现,门诊患者中BZD和Z药的使用都有上升趋势 [9] ;37%的精神专科医院住院患者使用BZD,其中半数以上患者连续使用超过24周 [10] 。对上海、长沙、成都、武汉四市精神专科医院(或大型综合医院精神科)2018年度全年门诊处方的调查显示 [11] ,近半数门诊患者处方过至少1次镇静催眠药;0.4%~1.2%的门诊患者至少连续3个月被处方日均60mg地西泮当量的镇静催眠药(包括BZD和Z药)。我国台湾地区的调查发现,BZD和Z药的处方总数在2000—2010年分别增长了238%和450%,2010年时分别占2类药物处方总数的53%和47% [12] 。遗憾的是,国内很少有关于镇静催眠药使用者不良后果的专门研究。

上述资料提示,BZD目前仍然是临床使用较为广泛的药物之一,是焦虑、失眠、癫痫、酒精依赖急性戒断患者及某些躯体和精神疾病患者改善失眠、焦虑、激越等症状的重要甚至是不可或缺的药物。

BZD持续且广泛使用的可能原因有:能快速缓解焦虑和某些其他疾病的症状;能很好地缓解抑郁症伴发的焦虑症状;当用于焦虑障碍时,其不良反应似乎比抗抑郁药要轻;使用方便灵活,可以单次给药、间歇使用、短期使用;如处方和管理适当,对某些患者甚至可以长期使用(当然,证据也并非充分,但临床上长期使用固定小剂量而自觉受益的患者也很常见)。

二、选择性苯二氮 受体激动剂

20世纪80年代末,选择性苯二氮 受体激动剂(sBZRA)出现,因其中许多药物的名字以字母“Z”开头,故又称Z药(Z-drug) [1] 。1989年,英国接连批准了佐匹克隆(zopiclone)和唑吡坦(zolpidem)。1999年,美国食品药品管理局(FDA)批准扎来普隆(zaleplon)可在美国销售。其后,FDA相继批准了右佐匹克隆、唑吡坦缓释片及酒石酸唑吡坦舌下含片。这些产品的适应证是失眠障碍,而实践也证明其对失眠障碍确切有效 [13] 。有限的证据还提示,Z药的耐受性比BZD发展慢,诱发躯体依赖和成瘾的倾向可能较BZD更小 [14] 。但由于数据(尤其是长期效果的数据)有限,故尚难得出确切的结论。尽管存在争议,Z药还是被广泛用于治疗睡眠障碍。有调查发现,1993—2010年美国Z药的处方比例从2.3%增加到13.7%,而BZD的处方比例从23.5%下降到10.8% [3] cwmt555I/bvMbywIu54k40eRgcs65BEQJbdU2qZFtu4vGEmfQ2FN8Uh/L+gzFg9Z

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