下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
受体激动剂
目前，临床用于治疗失眠障碍的药物主要有苯二氮
受体激动剂（BZRA）、褪黑素受体激动剂、促食欲素受体拮抗剂和有催眠作用的抗抑郁药。其中，BZRA又分为非选择性苯二氮
受体激动剂，即传统的苯二氮
类药物（BZD）和选择性苯二氮
受体激动剂（sBZRA）（Z药）。
临床使用发现，大多数Z药具有半衰期较短、后遗效应较低、出现药物耐受及药物依赖的风险较低 ［25-27］ 、不影响睡眠结构等特点，可能更适用于老年失眠患者。但Z药也有滥用、依赖的病例报道 ［28-29］ ，故仍需遵循“间断、按需、短期”的用药原则，从小剂量开始，根据治疗反应个体化调整用药剂量和用药时间，应逐渐减停药物，防止反跳性失眠。此外，不同的BZRA联用可能增加药物依赖的风险，应尽量避免。
近年来，Z药已逐渐成为国际上治疗失眠障碍的主流药物，2017版《中国成人失眠诊断与治疗指南》也将Z药推荐为失眠障碍药物治疗的首选 ［30］ 。但2012年的资料显示，我国镇静催眠药中Z药的使用比例只占7%，而国外诸多国家Z药在镇静催眠药中的使用占比超过30% ［31］ 。2020年有人随机抽取国内某医院200名门诊就诊的失眠症患者的镇静催眠药使用情况，发现用药频度［限定日剂量（DDD）］排名前6位的是艾司唑仑、佐匹克隆、氯硝西泮、劳拉西泮、右佐匹克隆和地西泮；单一和联合使用镇静催眠药者分别占总数的32%和68%；使用BZD、抗抑郁药、抗精神病药及Z药的患者比例分别为79%、19%、16%及14%。该结果提示，国内在失眠障碍治疗药物的选择上仍偏向BZD ［32］ 。国内常用的4种Z药的主要特点分述如下。
1989年，佐匹克隆（zopiclone）在英国批准上市，是全球首个获准用于治疗失眠障碍的Z药，属于环吡咯酮类化合物。主要有催眠、镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用，适用于入睡困难和睡眠维持困难患者。此药的消除半衰期约5小时，经肾脏与血浆代谢，代谢产物经尿液与粪便排出，次晨后遗效应低。推荐用法为睡前口服7.5mg，老年人及肾功能不全者建议剂量减半。肝损害、呼吸功能不全者应慎用，不建议妊娠期、哺乳期患者及18岁以下的儿童与青少年使用。该药的不良反应较少，常见的有口干、口苦。有研究显示，某些含柠檬酸的饮料能以剂量依赖性方式抑制佐匹克隆样品溶液的苦味强度 ［33］ 。
右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋光异构体，治疗失眠障碍的疗效与佐匹克隆相当，两药均可提高睡眠质量、降低焦虑情绪 ［34］ 。右佐匹克隆的消除半衰期约6小时，代谢产物经尿液排泄。推荐用法为睡前口服2mg，由于3mg可更有效延长睡眠时间，可根据临床需要适当调整剂量。有严重肝损害的患者使用该药时剂量应降低到1mg，轻至中度肝、肾损害者无须调整剂量。有研究发现，在几种常用的Z药中，近期服用右佐匹克隆不增加65岁及65岁以上老年人因跌倒所致的创伤性脑损伤及髋关节骨折的风险 ［35］ ，提示右佐匹克隆对老年人可能更安全，但考虑到老年患者的特殊性，建议剂量减半使用。此药不建议妊娠期、哺乳期患者及18岁以下的儿童与青少年使用。右佐匹克隆、唑吡坦和佐匹克隆的致畸性在FDA分级均为C级，唑吡坦在澳大利亚为B3级，就目前的临床数据，似乎佐匹克隆比唑吡坦更安全，右佐匹克隆在美国更被允许用于孕妇 ［36］ 。
唑吡坦属于咪唑吡啶类镇静催眠药，也有一定的抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用，能缩短入睡时间，减少夜醒次数，增加睡眠持续时间，改善睡眠质量。这些作用伴随着特征性的脑电图波形，与BZD诱导的脑电图有所不同。唑吡坦能延长Ⅱ期和Ⅳ期睡眠。在推荐剂量下，唑吡坦不影响快速眼动睡眠总的持续时间 ［37-38］ 。该药的血浆消除半衰期约2.4小时，经肝脏代谢，代谢产物主要经尿液和粪便排出。
推荐用法为临睡前或上床后服用10mg，老年人、体弱患者或对唑吡坦类药物敏感者的剂量宜减半。肝、肾功能不全者慎用。不建议妊娠期、哺乳期患者及18岁以下的儿童与青少年使用。有研究显示，唑吡坦的不良反应较右佐匹克隆更少 ［39］ ，其常见不良反应有头痛、恶心、乏力；还可能引起睡眠异态的发生，如入睡前幻觉、睡行症、睡眠麻痹等 ［40-41］ 。高剂量使用，或同时与酒精及其他中枢神经系统抑制剂使用会增加睡眠异态的发生风险。重复使用该药数周后，其镇静或催眠作用可能会逐渐降低；可能导致躯体和心理依赖的发生，依赖的风险随剂量和治疗时间的增加而升高，有精神异常或物质使用障碍的患者风险可能更高。一旦发生躯体依赖，突然停药有可能引起戒断症状。但一项多中心、为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究试图了解间断性使用唑吡坦（每晚10mg）治疗慢性失眠的疗效和安全性，结果显示患者在未服用唑吡坦的夜晚并未发现反跳性失眠 ［42］ 。
扎来普隆属于吡唑并嘧啶类化合物，适用于入睡困难型失眠障碍患者的短期治疗。该药的消除半衰期约1小时，代谢产物主要从尿液中排出。推荐用法为睡前服用5～10mg。可用于老年人，包括75岁以上的老人，但由于老年人对此药的作用更敏感，所以建议减量使用。肾功能不全者慎用，体重较轻及轻至中度肝损害患者的使用剂量宜减半，严重肝损害者不建议使用。此外，有严重呼吸困难或胸部疾病、睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力的患者禁用，也不建议妊娠期、哺乳期患者及18岁以下的儿童与青少年使用。
虽然有研究显示服用扎来普隆出现不良反应的风险低于唑吡坦 ［43］ ，但仍可能出现较轻的头痛、嗜睡、眩晕、口干、出汗、畏食、腹痛、恶心、呕吐、乏力、记忆困难、多梦、情绪低落、震颤、站立不稳、复视、精神错乱等不良反应。值得注意的是，突然停用扎来普隆发生反跳性失眠具有剂量依赖性。临床试验表明，5mg/d和10mg/d组在停药后的第1个晚上没有或很少有反跳性失眠；20mg/d组有一些出现反跳性失眠，但在第2天晚上即消失。
（谭立文）