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受体激动剂
地西泮（diazepam）属长效、中等强度的BZD。口服吸收迅速、完全，主要在肝脏代谢，经肾排泄。血浆蛋白结合率高达99%，生物利用度约76%，达峰时间为0.5～2小时，半衰期为20～70小时，4～10天血药浓度达稳态，细胞色素P450（CYP450）代谢酶为2C19、3A4。代谢产物有去甲地西泮、去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的半衰期可达30～100小时。地西泮及其代谢产物的脂溶性高，容易穿透血脑屏障。由于本品的半衰期长，有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要以代谢产物的游离或结合形式经肾排泄。此外，地西泮用于老年人的安全性较低，易引起跌倒，增加外伤风险，因此目前已较少应用于助眠。另外，应注意卟啉病及肝、肾功能不全者慎用。地西泮具有镇定、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用，目前多用于治疗酒精依赖的戒断反应及癫痫持续状态。地西泮能透过胎盘屏障，且能进入母乳，因此孕妇及哺乳期妇女禁用。
肌内注射吸收慢而不规则，亦不完全，急需发挥疗效时应静脉注射。肌内注射20分钟内、静脉注射1～3分钟起效。肌内注射0.5～1.5小时、静脉注射0.25小时血药浓度达峰值。静脉注射后药物迅速经血流进入中枢神经和转移到其他组织中，起效快，作用消失也快。
奥沙西泮（oxazepam）又名去甲羟基安定，是一种中短效、中等强度的BZD；是多种BZD如地西泮、替马西泮、普拉西泮的最终代谢产物。口服吸收好，但吸收较慢，达峰时间为1～4小时，生物利用度为99%，半衰期为5～12小时。奥沙西泮进入体内后主要与血浆蛋白结合，不经过CYP450酶代谢，而是在肝脏直接与葡糖醛酸共价结合后经肾脏排出，血浆清除率为0.9～2.0ml/（min·kg）。奥沙西泮在人体内的药动学受年龄及肝功能的影响较小，故对肝功能不全者相对安全，且在体内无蓄积作用，代谢不受年龄影响，适用于老年人，不容易与其他药物发生相互作用。
对焦虑障碍患者，因疾病本身具有症状波动性或病程发作性的特点，因此要求抗焦虑药具有更大的灵活性，而奥沙西泮因其作用时间短、代谢方式简单、不易蓄积等特点而成为抗焦虑药的一种较理想的选择。作为镇静催眠药，奥沙西泮的半衰期接近正常睡眠周期，能缩短睡眠潜伏期、减少中途醒转次数，在临床应用中更适用于无须立即入睡的患者，对改善后半程睡眠障碍疗效更佳。醒后第2天头晕、过度镇静等宿醉反应少见，安全性高，适用于老年人，且患者使用的满意度较高。
Howland对奥沙西泮相关安全性及滥用潜力的研究进行了综述，目前研究提示奥沙西泮具有更好的安全性和较低的滥用潜力 ［13］ 。这可能与其以下药理特性有关：奥沙西泮的吸收速率和进入大脑的速率明显低于其他BZD；奥沙西泮的代谢简单，半衰期较短，没有活化的代谢产物，不会在体内蓄积；年龄和轻至中度肝损害不会影响其代谢，很少与其他药物发生相互作用；奥沙西泮能够与转运蛋白（TSPO）相结合，刺激神经类固醇的合成，这可能与奥沙西泮较低滥用潜力有关。因神经甾体能够增强GABA A 受体抑制作用，对奥沙西泮在治疗药物滥用与抑郁症等方面具有一定的临床启示意义。由于奥沙西泮相对安全及滥用潜力较低，常用于缓解酒精依赖的急性戒断治疗。奥沙西泮自20世纪60年代问世以来，上述优越性受到临床医师及患者的青睐，成为欧美使用最广的BZD之一 ［11］ 。
奥沙西泮有BZD常见的所有不良反应，但临床报道显示其不良反应较其他BZD少。奥沙西泮单独应用时安全性较高，但与其他镇静药、抗抑郁药（以SSRI为著）、肌肉松弛药、催眠药及抗组胺药合用可增加中枢抑制作用，与丙磺舒合用可增强镇静作用。奥沙西泮与西咪替丁、普萘洛尔及异烟肼合用时，血浆清除减慢，半衰期延长；与利福平、苯巴比妥及苯妥英钠合用时，血浆清除加快，血药浓度降低。与扑米酮合用时，减慢后者的代谢；与地高辛合用时，增加后者的血药浓度；与阿片类药物合用时，后者需减量至少1/3。奥沙西泮可降低左旋多巴的药效。合并饮酒会增加呼吸抑制的风险。尼古丁可加快奥沙西泮的代谢。
艾司唑仑（estazolam）是一种中效、中等强度的BZD。半衰期为10～24小时，口服后吸收良好，血浆蛋白结合率约93%，生物利用度约90%，达峰时间为2～3小时，2～3天血药浓度达稳态。主要在肝脏代谢，CYP450代谢酶为3A4，无活性的代谢产物，经肾排泄，当肾小球滤过率低于30ml/min时，艾司唑仑须谨慎使用。吸烟可增加药物清除和降低血浆艾司唑仑浓度。
艾司唑仑的安全性较好，出现反跳性失眠的情况较少，可作为睡眠障碍患者初期BZD用药的选择，当疗效欠佳时可更换其他药物。
劳拉西泮（lorazepam）又称劳拉安定、氧羟安定和氯羟去甲安定，是一种中短效、高强度的BZD。半衰期为10～20小时，几乎可被完全吸收，血浆蛋白结合率为85%，生物利用度为99%，口服吸收略慢，约2小时内达血浆峰值浓度。肌内注射吸收可靠，但有报告注射部位疼痛。静脉注射起效快，在5～15分钟。劳拉西泮不经肝脏甲基化和羟基化，主要以非活性的葡糖醛酸的形式随尿排泄，且每天用药后不会造成蓄积反应。该药的半衰期、分布容积和全身清除率不随年龄而改变，也不随酒精中毒性肝硬化或急性病毒性肝炎而变化，但该药在老年人和肾损害患者中应慎用。
在各种BZD中，此药的抗焦虑作用最强，对精神性焦虑和躯体焦虑效果均较佳，为地西泮的2～5倍。通常治疗焦虑的日剂量为2～6mg，分2～3次口服。伴有焦虑或短暂的情景性紧张的失眠症患者可用0.5～4mg睡前1次服用。对于老年人或身体虚弱的患者，剂量在开始时减半。治疗焦虑引起的神经性厌食症，给予本品0.5～1.0mg，餐前1小时服用，这不仅能抗焦虑，而且有增强活动的欲望，从而促进食欲。在精神科临床治疗中，其常用于辅助抗精神病药治疗急性兴奋激越等。虽然在联合用药的情况下可减少25%～50%的抗精神病药用量，但在精神分裂症的长期治疗中其作用尚无定论。劳拉西泮可辅助性用于预防强致吐性治疗所致的恶心和呕吐，如成人在化疗前30～35分钟1次缓慢静脉注射或肌内注射0.025～0.05mg/kg，最大剂量为4mg ［14］ 。该药的镇吐活性弱，但能诱导顺行性遗忘，在使用此药2mg与4mg的患者中，分别有50%与几乎100%的患者发生4～6小时的顺行性遗忘。
咪达唑仑（midazolam）属于短效、中等强度的BZD。口服吸收迅速，血浆蛋白结合率高达94%±1.9%。静脉给药后，分布半衰期为6～15分钟，稳态分布容积为0.68L/kg±0.15L/kg。单次静脉注射咪达唑仑的半衰期为2.4小时±0.8小时。口服的生物利用度较低，有明显的首过效应。肌内注射的生物利用度约90%，但不稳定。咪达唑仑的血浆清除率比地西泮和劳拉西泮的血浆清除率高，为5.8～9.0ml/（kg·min）。
咪达唑仑为亲脂性物质，微溶于水，在pH＜4的酸性溶液中可形成稳定的水溶性盐。咪达唑仑的高亲脂性导致稳态下相对较大的分布量，在肥胖患者中分布量增加，消除半衰期延长，而清除率保持不变。与年轻男性相比，在老年男性中咪达唑仑的清除率降低、消除半衰期延长，原因可能是老年男性的肥胖程度明显些。然而，在老年女性和年轻女性之间，咪达唑仑的清除率或消除半衰期没有显著性差异。此外，无论年龄大小，女性的分布量都大于男性 ［15］ 。
咪达唑仑主要在肝脏代谢，其清除率受到肝灌注量的影响，40%～50%经肝脏微粒体混合功能氧化酶羟化。代谢的第一步是通过CYP3A4和CYP3A5羟基化，形成2种具有药理活性的代谢产物α-羟基咪达唑仑和4-羟基咪达唑仑。这2种代谢产物都被葡糖醛酸迅速结合，葡糖醛酸化α-羟基咪达唑仑具有显著的药理作用，能穿透完整的血脑屏障。体外结合研究表明，葡糖醛酸化α-羟基咪达唑仑对脑内苯二氮
受体的亲和力仅比咪达唑仑弱约10倍，但因半衰期短（0.7小时）和清除率高（1 000ml/min），并不延长咪达唑仑的作用时间。除肝脏外，咪达唑仑也在肝外代谢。在肝移植的无肝期静脉注射咪达唑仑后发现代谢产物证明了这一点
［16］
。在晚期肝硬化患者中，与健康志愿者相比，血浆清除率降低，消除半衰期延长，而分布体积保持不变。在肾衰竭患者中会蓄积。
咪达唑仑在临床麻醉及各种镇静治疗中被广泛应用，能迅速进入中枢神经系统，迅速再分布，但作用时间短，需要持续注入才能维持镇静。与其他BZD相比，咪达唑仑引起遗忘的作用更强。静脉注射时要注意呼吸抑制问题，虽然低剂量（≤0.075mg/kg）给药时的中枢抑制作用不明显，但该药的中枢抑制作用出现较为突然，因此当剂量接近或超过此剂量时建议在有监护及复苏设备的条件下谨慎使用。咪达唑仑对心血管系统的影响较小，故可安全应用于低心输出量患者。
阿普唑仑（alprazolam）又名甲基三唑安定，是高效价、中等强度的BZD。口服吸收迅速，达峰时间为1～2小时。单次口服该药0.5～3mg，其药峰浓度为7～40ng/ml。多次重复给药5～7天后可达稳态血药浓度。食物降低吸收速率，但不影响吸收率。体内分布广泛，健康人的表观分布容积为1.0～1.15L/kg，重复给药可达1.26L/kg。肥胖者的总分布显著增加，可达113.5L，正常健康人为73.1L。血浆蛋白结合率为65%～75%，比其他BZD低。阿普唑仑主要在肝脏经氧化代谢，CYP450代谢酶为3A4。已知主要代谢产物有α-羟基三唑安定（17%）、3-羟基-5-甲基三唑安定（17%）、4-羟基三唑安定及去甲三唑安定等约30种。因清除率较快，这些代谢产物均无显著的生物学活性。该药以原药和代谢产物的形式80%经尿液排出，粪便中仅排泄7%左右，原药的排泄量约占20%。在健康青年中阿普唑仑的清除较快，消除半衰期为6～18小时，平均为10～12小时。单次用药后72小时体内94%的药物被清除。在老年男性中阿普唑仑的消除半衰期延长、清除率降低，而老年女性则否。此外，据报道吸烟能加速阿普唑仑的清除；西咪替丁能降低包括苯二氮
类药物在内的许多药物的氧化代谢，对阿普唑仑也有这种作用，使阿普唑仑的消除半衰期从12.4小时延长至16.6小时。
阿普唑仑是1981年由Upjohn公司推出的抗焦虑与镇静药，直到现在仍然是美国处方量最多的药物之一。高剂量、长期使用者应缓慢减药，每3天减量不超过1mg，并监测是否发生戒断症状 ［17］ 。与其他BZD一样，长期使用阿普唑仑（尤其高剂量使用）后突然停药或减量过快时有可能引起戒断性癫痫大发作 ［18］ 。此外，卟啉病及肝、肾功能不全者慎用。
已有大量关于阿普唑仑单药治疗广泛性焦虑症、惊恐障碍和抑郁症的研究，结果提示阿普唑仑的疗效优于安慰剂；疗效优于或类似于其他对照药（包括地西泮、劳拉西泮、替马西泮、阿米替林、米帕明、多塞平及丁螺环酮）。阿普唑仑的抗焦虑作用起效比阿米替林、普萘洛尔和米帕明快 ［19］ 。2011年，Moylan等对所有单盲和双盲随机对照试验的荟萃分析显示，阿普唑仑与其他BZD在治疗惊恐障碍的所有疗效评估指标（包括惊恐发作频率、HAMA减分率和痊愈率等）方面均无显著性差异 ［20］ 。
阿普唑仑的抗抑郁作用可能与增加去甲肾上腺素能功能有关，长期使用还可能导致β肾上腺素能结合位点代偿性减少 ［17］ 。Van Marwijk等（2012） ［21］ 对阿普唑仑作为单一抗抑郁药的疗效的荟萃分析发现，阿普唑仑优于安慰剂，与三环类抗抑郁药（包括阿米替林、地昔帕明、多塞平和米帕明）及杂环抗抑郁药米安色林的疗效类似。但因各研究的质量差异较大，且只研究了短期效应，研究结果的意义有限。此外，由于缺乏其他BZD治疗抑郁症的研究，故目前尚不清楚阿普唑仑的临床疗效是否与其独特的抗抑郁作用有关 ［21］ 。
值得注意的是，随着新型抗抑郁药（如SSRI）的临床使用，阿普唑仑的临床研究显著减少，目前尚无直接比较阿普唑仑或其他BZD与SSRI或其他新型抗抑郁药对焦虑障碍或抑郁症的疗效的研究 ［22］ 。
氯硝西泮（clonazepam）是一种长效、高效价的BZD，效价为地西泮、硝西泮的5～6倍，比阿普唑仑强2倍。口服吸收快，吸收率为81.2%～98.1%，血浆蛋白结合率约80%，表观分布容积为1.5～4.4L/kg，1～2小时血药浓度达峰值，半衰期为26～49小时。脂溶性高，易通过血脑屏障，经肝脏完全代谢，CYP450代谢酶为3A4，代谢产物以游离或结合形式经尿排出，在24小时内以原药形式排出不足0.5%。
氯硝西泮具有抗惊厥和抗焦虑作用，被FDA批准用于治疗癫痫和惊恐障碍。与许多其他BZD不同，氯硝西泮除激活BZD-GABA受体复合物外，还具有5-羟色胺能作用，这可能有助于其对精神症状和肌痉挛的治疗 ［23］ 。该药的抗惊厥作用强，可用于各种类型的癫痫发作、肌阵挛相关的异常运动；也可以作为单一疗法或辅助疗法用于治疗惊恐发作、躁狂、不宁腿综合征、静坐不能、失眠、磨牙症、迟发性运动障碍和快速眼动睡眠行为障碍。氯硝西泮缓解急性躁狂症状比锂盐更有效，氯硝西泮治疗可减少患者临时使用氟哌啶醇的比例及使用氟哌啶醇的天数。目前BZD和抗精神病药氟哌啶醇联合治疗被认为是急诊科治疗急性躁动的最有效的方法 ［24］ 。
氯硝西泮的半衰期长，可在体内蓄积。能透过胎盘屏障，可分布于母乳中，具有致畸作用，故孕妇及哺乳期妇女禁用。此外，患者可有宿醉感，故老年人应慎用以减少跌倒的发生风险。
硝西泮（nitrazepam）具有镇静及明显的催眠和抗惊厥作用，其催眠作用类似短效或中效巴比妥类，近似于生理性睡眠。服药后30～60分钟起效，作用持续6～8小时，醒后无后遗效应。口服容易吸收，生物利用度为78%，血浆蛋白结合率为85%～95%，口服2小时后血药浓度达峰值，半衰期为18～36小时，老年人约38小时，在肝脏疾病患者中半衰期延长，2～3天血药浓度达稳态。本品在肝脏代谢，大部分以代谢产物的形式随尿液排出，20%随粪便排出。可通过胎盘及分泌进入乳汁。表2-5总结了国内常用BZD的适应证（参考药品说明书）。
表2-5 国内常用BZD的适应证
续表
（关念红）