第二节
非选择性苯二氮 受体激动剂

一、概述

BZD是一类以苯二氮 环为基本结构，在结构及生理活性方面有细微差异的化合物，其中有50余种在临床上普遍使用。苯二氮 环如图2-1 ^［2］ 所示，由1个含7个原子的二氮 环和2个苯环并联而成。多数BZD的2个氮原子在第1位和第4位，故称为1，4-苯二氮 。这类化合物在临床上用于镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛，其中也不乏滥用和使用不当而产生一系列不良反应，如使用高剂量的短半衰期BZD有引起顺行性遗忘、分离症状、认知损害、依赖和戒断反应等的风险。本节将详细介绍BZD的药理学特征、与其他药物间潜在的相互作用及使用的相关问题。

二、药理作用与作用机制

对BZD作用机制的认识始于1963年合成的地西泮。1967年Schmidt及其同事首先发现地西泮可加强γ-氨基丁酸（GABA）对猫脊髓的抑制作用，当耗竭内源性GABA后，地西泮的作用随之消失。1977年，几个研究小组均在脑内发现亲和性高、可饱和及有立体异构性的BZD受体。这是一个50kDa的膜蛋白，位于γ-氨基丁酸 _A （GABA _A ）受体上。GABA _A 受体是一种与氯通道偶联的配体门控离子通道受体，由3个亚单位α、β和γ以2∶2∶1的比例组成，围成一个玫瑰花形，中间为氯通道（图2-2A）。BZD受体是GABA _A 受体上的一个异构性调节位点，这个复合型受体也称为BZDGABA _A 受体复合物。BZD是BZD-GABA _A 受体复合物的非选择性完全激动剂 ^［3-4］ 。不同于巴比妥类药物直接作用于GABA _A 受体，BZD不直接激活GABA _A 受体，而是通过增强GABA与GABA _A 受体的效应起作用（图2-2A～E） ^［5-7］ 。没有BZD时，GABA与GABA _A 受体结合并激活GABA _A 受体，打开氯通道，氯离子内流（图2-2C）。BZD与GABA _A 受体相结合后，引起GABA _A 受体的构型发生改变，可以显著增强GABA氯离子通道的开放强度（图2-2E），大量氯离子流入神经元，最终细胞膜超极化，进而使兴奋时的去极化更加困难，引起受GABA支配的中枢性神经元放电率降低，神经活动被抑制。因此，BZD的药理作用为GABA依赖性（use dependence），即必须存在GABA并且激活GABA _A 受体，BZD才能发挥作用。这种药理学特点可避免像巴比妥类药物直接、持续、过度激活GABA _A 受体所带来的毒副作用，所以BZD相比巴比妥类药物使用更安全。BZD拮抗剂对GABA _A 受体功能没有作用。

GABA _A 受体的α亚单位存在6种亚型（α ₁ 、α ₂ 、α ₃ 、α ₄ 、α ₅ 和α ₆ ），亚单位α是决定BZD的药理学特性的关键区域，它们对BZD的亲和力和功能起主要决定作用。由不同α亚单位组成的GABA _A 受体与BZD的亲和性不同，如由α ₁ 、α ₂ 、α ₃ 或α ₅ 亚单位构成的GABA _A 受体与BZD的亲和性较高，称为BZD敏感型GABA _A 受体；由α ₄ 或α ₆ 亚单位构成的GABA _A 受体与BZD的亲和性较低，称为BZD不敏感型GABA _A 受体。

目前发现2种中枢BZD受体BZD ₁ （ω ₁ 或Ω ₁ ）和BZD ₂ （ω ₂ 或Ω ₂ ），以及1种外周BZD受体（peripheral benzodiazepine receptor，PBR） ^［2］ 。BZD ₁ 受体主要由α ₁ 亚单位构成，广泛分布于中枢神经系统，特别是大脑皮质、丘脑和小脑等网状结构，主要介导BZD的抗焦虑、镇静和抗惊厥作用。BZD ₂ 受体是一类异质性受体，由α ₂ 或α ₃ 或α ₅ 亚单位构成，主要分布于大脑皮质、海马、纹状体和椎管神经锥体神经元上，介导BZD的肌肉松弛、中枢性镇静（CNS sedation）、精神运动性损害及部分抗惊厥作用。PBR称为BZD ₃ （ω ₃ 或Ω ₃ ），为一个18kDa的蛋白，结构和功能完全不同于中枢BZD受体，分布于全身胶质细胞和大脑干细胞线粒体膜外侧，可能与BZD的耐受和戒断反应的发生有关。BZD ₃ 受体的其他功能目前也备受关注，可能参与一些精神疾病发病过程中的神经甾体类因子合成及线粒体膜渗透性调节等，在保护神经元免受氧化应激伤害的机制中发挥重要作用。目前是帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症阴性症状发生机制的重要研究方向之一 ^［8］ 。

临床上BZD常用于治疗焦虑、失眠、激越、癫痫发作、肌肉痉挛、酒精依赖或口腔科手术前用药等。不同的BZD其药物效果和用法不同，主要原因是不同的药物对GABA _A 受体亚型的亲和性不等，而且药物的理化性质、药物剂型（如咪达唑仑静脉注射剂型用作麻醉辅助药物）和药动学特点不同 ^［9-11］ 。

表2-2列出GABA _A 受体的各亚型及在不同脑区的表达，并且介导不同的药理效应。与BZD ₁ （ω ₁ ）受体呈高亲和性的BZD具有显著的镇静、催眠和抗惊厥作用，可能会有顺行性遗忘和依赖的倾向。与BZD ₂ （ω ₂ ）受体呈高亲和性的BZD具有改善焦虑抑郁症状、镇痛、肌肉松弛、引起共济失调，并可能影响记忆的作用。现已发现有些物质（图2-3）包括印防己毒素、巴比妥类药物、丙戊酸盐、麻醉药-衍生物、酒精和青霉素等也会和BZD-GABA _A 受体复合物结合。印防己毒素可以减少氯离子内流，诱发癫痫发作；酒精和巴比妥类药物与印防己毒素结合位点结合，直接激活BZD-GABA _A 受体复合物，增加氯离子内流，抑制皮质和边缘系统的神经活性，导致镇静和精神运动性损害；丙戊酸盐可以增强GABA的释放而抗惊厥；异丙酚的结合位点与BZD不同，但同样可导致GABA _A 受体的构型发生改变，增加与GABA的亲和性，与高剂量BZD的效应相似，可作为静脉麻醉药应用。

三、药动学

不同BZD的脂溶性和药动学特点不同，影响药物的临床应用。

（一）吸收和分布

口服BZD后，绝大多数BZD（除氯氮 外）能够从肠道快速和完全吸收，生物利用度在80%～100%，达峰时间从数十分钟至数小时不等。氯氮 在胃内被代谢为活性代谢产物后吸收。

BZD的肠道吸收状况与药物的脂溶性和剂型有关。脂溶性较高的BZD在肠道的吸收及进入脑内更迅速，临床起效也更快 ^［5］ 。肌内注射给药，BZD的吸收则比口服吸收慢（除劳拉西泮外），只有劳拉西泮和咪达唑仑在肌内注射后能很好地被吸收。静脉注射高效价BZD，如咪达唑仑，可以立即起效。但是快速吸收和达峰可能引起呼吸抑制、低血压或疼痛及血栓性静脉炎等，应谨慎使用。已有静脉使用咪达唑仑出现呼吸抑制、低血压或心脏停搏而死亡的案例报告。

BZD进入中枢神经系统后，会逐渐进入其他组织重新分布，重新分布的速率与药物的脂溶性有关。并且脂溶性还明显影响BZD的作用持续时间，因为药物起作用不仅与药物进入脑内的速率和浓度有关，也与脑内和其他部位对药物的清除速率有关。低脂溶性药物清除缓慢，因而作用持续时间较长。高脂溶性药物如地西泮和阿普唑仑可以快速从胃肠道吸收，并通过浓度梯度被动扩散快速分布进入脑内起效。但是随着脑内药物浓度的升高和血中药物浓度的降低，血脑之间的药物浓度梯度出现相反的差值，即脑内浓度高于血浆浓度，药物可快速从脑内排出，药物作用随即减弱或终止。如果药物的消除半衰期较长，那么尽管药物从脑内排出，药物在脑内的浓度低于其可产生效应的水平，但药物可在机体内继续留存一段时间。相反，脂溶性低的BZD如劳拉西泮的胃肠道吸收较慢，所以起效也相对慢。

常用BZD口服吸收和分布的药动学特点见表2-3。

（二）代谢和清除

多数BZD主要通过肝脏代谢，也有一些药物不经代谢即直接排泄（图2-4） ^［2，9］ 。大多数药物经过多次生物转化，形成活性代谢产物。多数药物的生物转化方式为氧化（也称为Ⅰ相代谢），如地西泮、氯氮 和氯 酸盐，每种药物都形成多种活性代谢产物。少数BZD的生物转化方式为与葡糖醛酸结合（Ⅱ相代谢），形成无活性的葡糖醛酸苷，或其他硫化或乙酰化物质。有些药物（如地西泮）既有Ⅰ相代谢也有Ⅱ相代谢。参与BZD代谢的细胞色素（CYP）450酶包括3A4、3A5、2B6、2C9和2C19（表2-3）。肝脏疾病、年龄和严重躯体疾病，以及影响氧化功能的一些药物可以影响BZD的氧化代谢途径。因此对于有明显肝损害者（如有肝硬化的酒精依赖患者）、老年人及吸烟者，可选择（至少在理论上）经Ⅱ相代谢的药物，因为Ⅱ相代谢只经过较简单的生物转化形成无活性的代谢产物。奥沙西泮和劳拉西泮比较特殊，是通过结合作用代谢，在老年人和肝脏疾病患者中使用比通过其他氧化作用代谢的BZD更安全。与巴比妥类药物不同，BZD对自身代谢没有诱导作用。

不同BZD及其活性代谢产物的清除速率不同。按照BZD及其活性代谢产物的消除半衰期，可将其分为短效、中效及长效三大类。短效BZD起效快、作用持续时间短，包括半衰期在10小时以内的药物（如三唑仑、咪达唑仑）；中效BZD的起效速度和作用持续时间介于短效与长效BZD之间，半衰期一般在10～24小时（如阿普唑仑、奥沙西泮、艾司唑仑）；而长效BZD的半衰期一般为24小时以上，长效BZD在体内的代谢较慢但作用时间较长（如氯硝西泮、地西泮）。

BZD的脂溶性、效价和消除半衰期可以预测在临床应用中的起效时间、疗效持续时间及给药频率。高脂溶性、高效价及短半衰期药物起效快、疗效持续时间短并易于出现撤药综合征。如高效价的咪达唑仑脂溶性高、半衰期短，当静脉注射给药时可以即刻起效，用于镇静和麻醉。但镇静作用消除得也快，常发生撤药反应。高效价的阿普唑仑脂溶性高，可以产生快速抗焦虑作用，由于其从脑内排出远比其从体内排出快，因此在给药间期可能会发生戒断反应。相反，氯氮 的脂溶性和效价均低，而且半衰期长，单次给药后起效较慢；而长期给药时的给药间隔可相对较长，较少发生停药反应或者停药反应比阿普唑仑所致的程度轻微。各种常见镇静催眠药的口服等效剂量参见表2-4。

四、药物相互作用

BZD与其他某些具有中枢神经系统抑制作用的药物合用时可能造成镇静作用的叠加，或增强对呼吸与心血管系统的抑制，如抗抑郁药、抗癫痫药（苯巴比妥、卡马西平等）、抗组胺能镇静药、抗精神病药和酒精 ^［8］ 。BZD的作用亦可被西沙必利增强。绝大多数BZD是经过肝脏CYP450酶代谢的，所以BZD与那些诱导或抑制CYP450酶的药物之间有潜在的相互作用风险。这些相互作用的临床重要性取决于这些药物诱导或抑制的同工酶是否与某个BZD的特殊代谢通路有关。如果抑制的是次要代谢通路，药物相互作用不大；但如果抑制的是主要代谢通路，则会造成BZD的疗效增强或毒副作用加重。对于那些有活性代谢产物的BZD，酶的抑制剂或诱导剂可能与原药或代谢产物具有相互作用，也可能与两者均有相互作用。SSRI、西咪替丁、大环内酯类抗生素及抗真菌药等可能会抑制CYP450同工酶，从而抑制BZD的代谢，最终导致BZD的血药浓度升高；反之，CYP450酶的强诱导剂（如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平）则会增加BZD的清除率及降低其半衰期。

五、使用相关问题及注意事项

（一）不良反应

BZD最常见的不良反应主要是困倦、镇静、肌力减低和共济失调。这些不良反应为中枢神经系统受到抑制所致，继续治疗后可逐渐耐受而减轻。较少见的不良反应包括眩晕、头痛、意识错乱、抑郁、言语不清或构音障碍、性欲改变、震颤、视觉紊乱、尿潴留或尿失禁、胃肠功能紊乱、唾液分泌改变及失忆等。某些患者可能体验到一种短暂的兴奋，这可使患者出现敌对状态、攻击行为和行为脱抑制。高剂量非胃肠道给药偶可发生呼吸抑制和低血压。

（二）宿醉或者后遗效应

指服用长效BZD后日间出现的镇静与操作能力受损的表现。但在临床实践中观察到的现象有时和药理作用不一致，如服用短效药物如三唑仑常见顺行性遗忘的表现，在应对时差所致的睡眠紊乱而服用BZD的患者中发生的遗忘常称为“旅行者遗忘”。

（三）药物过量

BZD过量可很快出现意识损害，睡眠样状态较常见，此时患者可被适当刺激短暂唤醒。呼吸抑制极少见或不出现，在不出现缺氧或严重低血压的情况下心率与心律维持正常。由于BZD的脂溶性较高，药物可快速从脑内排出到血浆中，所以即使血药浓度仍较高，但患者常可恢复意识。药物急性过量后的恢复期内，患者可出现明显的焦虑与失眠。长期慢性用药者可出现严重癫痫发作和戒断综合征。BZD过量的处理主要是对症和支持性治疗（具体详见第六章第三节）。

（四）依赖与戒断综合征

临床中，即使是短期使用治疗剂量的BZD也可能产生药物依赖，尤其是有酒精或药物滥用史和具有明显人格障碍的患者。因此建议用药数周后，应逐渐减停药物。使用治疗剂量的BZD患者很少出现觅药行为，可能会出现欣快作用，也有患者通过静脉注射滥用高剂量的地西泮和其他BZD。对BZD产生依赖的危险因素包括高剂量用药、常规剂量长期用药、使用半衰期短的药物、患者为依赖型人格特质、有药物或酒精依赖史，以及出现药物耐受。药物依赖的机制尚未明确，可能与GABA受体下调所致的GABA活性下降有关。突然停用BZD可能导致严重的戒断症状，药物应逐渐减量。一般推荐BZD应用数周后，逐渐减量直至停药。已经对BZD依赖的患者，应获得专业人员和家庭成员的支持和帮助，在专业人员指导下撤药，并联合心理行为治疗。

（五）使用注意事项

已有中枢神经系统抑制或昏迷、呼吸抑制、急性肺动脉瓣关闭不全、重症肌无力或睡眠呼吸暂停的患者尽量避免使用BZD，伴有慢性肺动脉瓣关闭不全的患者应慎重使用。老年患者因更易发生不良反应，应慎用BZD。伴有肌力减退或肝、肾损害的患者应谨慎使用，使用时需要降低剂量；严重肝损害患者应避免使用。地西泮的镇静作用在用药前几天内最为显著，可能会影响驾车或操作机器。不建议青光眼患者使用BZD，但这一禁忌证的原理尚不明确。

（司天梅） ibI2FzpGEBjq7CHREIr5jPDK+na6eEXcrF7Pph8Nhx9mMO+FrPKCQGVtv9OurkhX