与任何其他药物一样,镇静催眠药同样具有两面性:在治疗疾病的同时,由于药物本身的不良反应及医师/患者的不规范使用等原因,也给部分患者带来一些继发性伤害,尤其是药物依赖现象时有发生。临床实践发现,普通人群和医务人员对此类药物存在2种极端的理解,一种是将镇静催眠药与“成瘾药”甚至“毒品”等同而不敢使用,部分医师因惧怕BZD的不良后果而拒绝处方此类药物;相反的情况是,有些使用者或处方医师对该类药物缺乏深入了解,对药物潜在的危害认识不足,不规范使用和处方,从而导致不良后果的出现。
至今为止,一致的观点是短期合理使用此类药物能快速减轻患者的焦虑、失眠等痛苦且相对安全,对某些临床问题的处理不可或缺,尽管短期使用也有某些不良反应的出现,尤其可能增加跌倒和骨折的风险 [22-24] 。但长期使用这类药物是否会增加痴呆、肿瘤、感染、胰腺炎的风险及恶化呼吸系统疾病则争议很大 [25] ;长期使用BZD是否增加致死风险目前无定论,但亦无证据表明可以延长寿命 [26] 。有报道认为长期使用BZD可增加痴呆的风险 [27-28] ,但相反的证据亦不少 [29-30] 。甚至有人认为 [31] ,使用BZD可能对认知具有保护作用,理由是抑郁是痴呆的危险因素,而抑郁常与焦虑有关;失眠阻止大脑的类淋巴系统清除β淀粉样蛋白;慢性应激会增加神经退行性疾病的发生风险;而BZD对上述问题均有效。有研究发现,长期使用BZD会增加肿瘤的发生风险 [32] ,但更新的资料认为,这些研究结果的异质性太大,难以得出可靠的结论 [33-34] 。如今,多类抗抑郁药、GABA能药被应用于焦虑或心境障碍的治疗,为了避免使用BZD可能带来的麻烦,有些医师使用低剂量的第二代抗精神病药来治疗失眠和焦虑,这些治疗是否合理,也同样需要更多的研究来证实。长期使用SSRI和BZD是否会导致不可逆性的躯体和心理损害,至今尚不明了。对长期使用BZD、替代药物、心理行为治疗甚至不治疗,哪种结局会更好,也缺乏确实的证据。
总之,所有上述问题有待进一步的随机对照研究来证实。使用大数据和新手段(如人工智能和机器学习来纵向分析电子健康数据)有助于我们真正了解使用BZD和Z药的风险和受益。
BZD短期使用可以快速缓解焦虑、失眠症状及其所带来的巨大痛苦,对生活在慢性焦虑失眠痛苦之中的患者,我们有时很难阻止他们去寻求减轻痛苦的办法,因此滥用的风险就可能存在,但这不应成为我们合理使用此类药物的障碍,因为对某些患者来说,BZD的作用不可或缺。正如格言所言“有时是治愈、经常要缓解、总是要安慰”。有时,对处于痛苦边缘的患者使用或添加BZD也许是最好或唯一的解决方法。换言之,如有一种不太令人担忧的办法可以更快取得同样或更好的缓解,这也许就是最合理的决定。专业的心理治疗虽能让患者看到希望,但可及性远远不够,患者难以等待。SSRI和SNRI作为持续焦虑的一线选择毋庸置疑,但均具有疗效延迟的短板。有趣的是,多数治疗指南建议抗抑郁药对持续和复发的焦虑障碍要足量、足疗程使用,而BZD则要坚持尽可能低剂量、短程使用。事实上,这两类药物都可能出现令人痛苦的戒断症状。此外,抗抑郁药治疗初期易于诱发焦虑激越而影响治疗依从性,而BZD通常不会,且治疗初期联用BZD还有助于增加治疗依从性。
需要强调的是,BZD与Z药属于管制药品,需要经过专业培训确保合理与规范使用。总体上,应遵循以下原则或注意事项,尽可能提高受益,减少或避免不良后果,实现利益/风险比最大化。
一般来讲,BZD的适应证包括严重焦虑,失眠,急性躁狂、激越状态,急性酒精戒断,静坐不能,某些癫痫持续状态等。另外,为防止不良反应和增加治疗依从,在某些抗精神病药、抗抑郁药治疗的早期也常短期合用BZD。Z药则通常用于单纯的失眠障碍。
睡眠呼吸暂停、重症肌无力或过敏患者禁用;有呼吸功能不全、严重躯体疾病(肝、肾损害)、闭角型青光眼、酒精和/或其他物质使用障碍者,老年患者,孕妇或哺乳期妇女,明显的认知功能损害者,同时使用有明显交互作用的药物者等要谨慎使用。
对因人格障碍或物质使用障碍导致的慢性痛苦,需谨慎使用BZD。但要注意,对某些特定人群的限制不能影响其他受益人群的使用。对需要长期药物治疗的患者,要考虑其他可能的替代方案(包括非药物治疗手段)、监测措施及撤药计划。
向患者(必要时包括照料者)解释和告知以下内容:①治疗目的;②服药剂量和疗程;③可能的不良反应,包括过度镇静、耐受性、依赖、戒断症状、共济失调、跌倒、运动反应性和协调性减退(驾车、操作机器、高空作业需特别小心)等;④不能与酒精、阿片等中枢神经抑制剂合并使用;⑤少数个体会出现脱抑制反应和攻击行为等;⑥对确需长期使用者,应给正式的知情同意书并备案,寻求最低有效剂量,并试图逐步减停;⑦老年患者对药物的敏感性增加,药物相互作用、记忆损害及跌倒的风险增加,更应谨慎使用。
根据患者的疾病特点、躯体状况等来选择合适药物的最低有效剂量治疗,规范疗程。一般不主张几种镇静催眠药合用,如要使用,需要有足够的理由。
评估疗效和不良反应,及时识别药物依赖的早期表现而予以干预。对某些较长期使用者,要定期评估症状控制和持续用药的风险与利弊。绝大多数长期用药者可以缓慢减停。临床上确实有少数患者能从长期的BZD治疗中受益且不增加药物剂量,也没有其他方法证明比BZD治疗更有效,对这些患者,服药也许确实是针对慢性或复发性焦虑,而不是针对依赖。对这些少数患者,目前尚无一致的解决办法。此外,BZD并不是药品说明书上激越状态、药源性静坐不能及畸张症等的适应证,对这种超药品说明书使用,目前亦无统一的共识,如要使用,建议提供知情同意。
加强对此类药物处方的审核和监测,加强对不良反应的监控和报告。警惕患者通过多种途径(包括非法途径)获取药物或将药物作为他用。相关人员应及时获取最新药物资讯并加强对患者、照料者的用药教育。
总之,BZRA目前在精神科及其他临床科室的临床实践中仍具有不可或缺的地位,不能因为使用失误、个人和专业的偏见及某些不全面的宣传而限制对需要该类药物治疗患者的合理使用,但需要对此类药物的使用进行定期评估。对BZD使用过程的反思,有利于对其他类别的精神药物和整个精神药理领域提出警示。事实上,对氯氮平、碳酸锂的认知也出现过类似的情况。在更好的药物问世之前,加大对现有药物未知领域的研究,有利于更为科学合理地使用它们。我们当然更期待疗效更好而不良反应更小的新药能取代现有的BZRA。
(刘铁桥 赵 敏)