前言

每次呼气，数以千计的分子从我们的呼出气中排出，我们每个人独一无二的“呼出气指纹（breathprint）”，可以提供我们健康状况的信息。虽然这对某些人来说可能是新闻，但对医学界的人来说并不新奇，因为呼出气分析领域与医学领域本身一样古老。希波克拉底早在他关于呼出气香气和疾病的论文中描述了口臭和肝臭，拉瓦锡和拉普拉斯在1784年证实呼吸消耗氧气并排出二氧化碳，1800年代中期Nebelthau提出糖尿病患者在呼出气中会排放丙酮，Anstie在1874年从呼出气中分离出乙醇（这是今天呼气酒精测试的基础）。20世纪末和21世纪初，是人类对呼出气成分的理解以及呼出气分析测试领域发展的重要时期。呼出气科学研究的重大突破始于1970年代，Linus Pauling证明了呼出气中存在的250种挥发性有机化合物（volatile organic compounds，VOCs）。80年代中期，Gordon等人证明了检测呼出气VOCs用于早期诊断肺癌的可行性，建立了VOCs与人体疾病的早期联系，这在当时引起了较多的关注。VOCs可能作为诊断疾病的生物标志物，因为它们可能通过血液循环反映肺部局部和全身系统发生的病理过程。

为了研究呼出气VOCs与疾病之间的确切关系，建立无创诊断和监测疾病的新方法，近年来国际上新兴起了一项热门学科——呼出气代谢组学，通过检测人体呼出气中VOCs的分布差异，实现人体健康状况的诊断与监测，它不仅为我们提出了一种无创诊断疾病的新方法，也推动了其他学科例如质谱和传感器技术的发展，此外，通过将呼出气代谢组学与其他组学联合的方法，能够更好地阐明疾病发生发展的机制。

2021年初， Nature 遴选了2021年七项重点关注的技术，其中有两项与呼出气代谢组学有关，即：临床质谱分析法、嗅出疾病。可见呼出气代谢组学在系统生物学中占据着越来越重要的位置。随着分析技术的不断进步以及高度灵敏的质谱仪的出现，我们现在可以识别呼出气中的数千种物质，灵敏的质谱仪可以检测到低至万亿分之一（part per trillion，ppt）水平的呼出气VOCs。除气体VOCs外，呼出气中还携带着雾化液滴，这些液滴被收集为“呼出气冷凝液”，包括代谢终产物、蛋白质、各种细胞因子和趋化因子等各种生物标志物。该领域从实验室过渡到临床检测时面临的一个主要问题是样本收集方法的标准化。为了在该领域取得进展，通常需要具有研发设备能力的技术专家与诊断、检测生物标志物的临床医学专家以及能够构建最终商业化产品的行业专家之间的密切合作，例如通过呼出气NO监测气道炎症。首先是20世纪90年代初期化学发光分析仪的出现，实现了检测呼出气中低ppb水平的NO；紧随其后的是观察到哮喘患者呼出气中的NO水平高于正常水平，并发现其与嗜酸性气道炎症有关；最后气体收集方法和测量技术的标准化构建了适用于临床分析的分析仪。2003年，美国FDA批准了第一台台式NO分析仪，用于监测哮喘患者的气道炎症。由此可见，呼出气代谢组学在基础研究到临床转化中具有很大的应用潜力和应用前景。

本书通过整理近年来国内外呼出气研究方面的大量文献，主要是近5年的最新文献，结合本团队20余年的呼出气代谢组学研究经验，详细介绍了呼出气代谢组学的定义、分析方法、采样方法、数据处理方法以及统计方法，并归纳总结了目前所有研究中正常人呼出气的无机化合物和有机化合物，讨论了呼出气代谢组学用于各种癌症诊断的应用潜力，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、结直肠癌和肝癌的潜在呼出气生物标志物，以及其可能的代谢机制。同时还介绍了呼出气代谢组学用于其他疾病诊断例如心脏疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肾病、代谢性疾病以及其他可能对呼出气VOCs产生影响的机体状态。我们还讨论了呼出气代谢组学在感染性疾病诊断的应用潜力，尤其是世界范围内流行的COVID-19，讨论将呼出气代谢组学检测用于公共卫生方面的潜力和前景。我们详细讨论了呼出气研究中需要克服的困难，例如采样方式的控制、外源化合物的污染、其他混杂因素（年龄、性别、种族和体重指数等）等的影响，将化学分析方法与临床中的实际问题相结合，这些无论是对于临床医生、医学生，还是化学研究者，都具有较高的参考价值。

尽管我们力求书中所有数据客观、准确，但书中涉及内容较广、专业性强，难免有不妥甚至错误之处，敬请读者及业内人士谅解，多提宝贵意见，以便今后及时进行修正。

李恩有
2021年11月30日