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患者男，29岁。因“摔倒致左膝关节肿痛、活动受限1个月”于2019年2月13日入院。
现病史：患者1个月前骑车摔倒致左股骨下段粉碎性骨折，于2018年12月27日行“左股骨骨折闭合复位髓内钉内固定术”，术后未予以抗凝治疗。现左膝关节仍肿痛，活动仍受限，为求进一步诊治收入院。
既往史：平素体健，否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认食物、药物及其他过敏史。
入院查体：T 36.2℃，P 78次/min，R 20次/min，BP 128/78mmHg，体重65kg。左膝关节内外侧触痛，关节活动障碍，活动度为5°～20°，左下肢髌骨上15cm处周径较健侧大3cm，髌骨下10cm处周径较健侧大3cm。疼痛VAS评分4分。
辅助检查：外周血管超声示左下肢深静脉血栓形成，腘静脉分为深、浅两支，浅支管腔内可见低回声充填，未见明显血流信号显示。下肢直接数字化摄影（direct digital radiography，DDR）示骨折断端对位好，髓内钉内固定在位，周围软组织稍肿胀。血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、凝血功能均无异常。
入院诊断：左膝关节功能障碍；左下肢深静脉血栓形成；左股骨下段骨折术后。
主要治疗过程：患者入院后D1予以那屈肝素钙注射液6 150IU，i.h.，b.i.d.联合华法林钠片2.5mg，p.o.，q.d.抗凝治疗，雷贝拉唑钠肠溶片10mg，p.o.，q.d.抑酸护胃。医师拟行“下腔静脉滤器植入+置管溶栓术”，但患者因经济原因拒绝。继续予以那屈肝素钙联合华法林抗凝保守治疗，D7因华法林INR仍不达标，波动在1.48～1.77之间，排除出血风险后华法林加量至5mg，p.o.，q.d.，使INR尽快达到目标值2.00～3.00，以该剂量服药3天后，D10测INR为3.11，停用那屈肝素钙注射液，继续华法林钠片3.75mg，p.o.，q.d.抗凝，INR稳定波动于1.92～2.80，未见明显出血。查体：左下肢髌骨上15cm处周径较健侧大2cm，髌骨下10cm处周径较健侧大2cm。患者左膝关节肿痛较前缓解，活动度较前改善，于D13复查彩超提示血栓较前好转，D14患者出院，嘱抗凝治疗3个月。3月4日复查外周血管超声示：左下肢深静脉血流通畅，腘静脉血管走向、内径未见异常，彩色血流显示各静脉管腔内充满向心性血流信号，未见充填缺损。
问题1：该患者下肢DVT的原因是什么？
问题2：如何治疗该患者的下肢DVT？
DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢。血栓脱落可引起PE，两者合称为VTE。DVT是创伤患者常见的并发症，可导致PE和血栓后综合征（post thrombotic syndrome，PTS），严重者明显影响生活质量甚至导致死亡。DVT的主要原因是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态，该患者1个月前左股骨骨折并行下肢骨科手术，同时存在上述三方面危险因素。首先，骨折可直接或间接导致静脉血管壁破裂或刺激；其次，患者创伤围手术期下肢制动，出院后因疼痛而未尽早下地活动，容易导致静脉血流淤滞；最后，创伤与手术后，凝血系统激活，导致血液高凝状态。
有研究表明，股骨干骨折术后DVT发生率为30.60%。根据《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》（2016年） ［1］ ，接受髋部骨折、骨盆骨折、股骨骨折、膝关节周围骨折和膝关节以远多发骨折手术治疗的患者，建议术前、术后都应进行VTE的预防，推荐药物预防的时间为10～35天。而根据Caprini风险评估模型 ［2］ ，该患者VTE危险因素评分＞5分［大手术持续2～3小时（3分），髋关节、骨盆或下肢骨折（5分）］，属于VTE的高危人群，应采用基本预防、物理预防和药物预防联合应用的综合措施 ［2］ ，但患者股骨骨折术围手术期未进行VTE的预防，且因疼痛未尽早下地活动，血栓危险因素未排除，最终导致下肢DVT。
该患者左股骨骨折术后左膝关节活动明显受限，活动度5°～20°，处于DVT急性期，医师考虑患者一般情况良好，且出血风险低，溶栓可更快更完全地溶解血栓，以便尽快开始康复训练，但患者考虑介入治疗成本高，希望寻求其他有效治疗方案。抗凝药师会诊后，经综合评估，建议单纯抗凝治疗。
抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和管腔再通，降低PE发生率和病死率。回顾性观察性研究 ［3］ 表明，与单纯抗凝治疗相比，溶栓治疗可更快且更完全地溶解血栓，但未证实在抗凝治疗的基础上加用溶栓治疗可减少其他临床意义更重要的结局，如血栓栓塞复发、死亡或PTS发生率，而且加用会增加大出血等不良事件的发生率。《2016 ACCP指南：静脉血栓栓塞性疾病的抗栓治疗》 ［4］ 推荐，对于急性下肢近端或累及上肢近端（腋静脉以上）DVT来说，单纯抗凝治疗优于CDT，但那些较可能从CDT中获益的患者（起病在14天内的髂股静脉段的DVT，一般情况较好，预期寿命大于1年且出血风险较低）或是相比起CDT治疗风险、治疗成本等问题，更关心预防PTS发生的患者，则可能更倾向于选择CDT。相关指南及专家共识 ［5］ 均指出：拟行CDT者应置入下腔深静脉滤器预防和减少PE的发生，而对于单纯抗凝治疗者，不推荐常规应用下腔静脉滤器。
在抗凝治疗药物选择方面，2017年《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》推荐：早期DVT非肿瘤患者，建议直接使用DOACs，如利伐沙班或使用LMWH联合VKA（如华法林），在INR达标（目标值2.00～3.00）且稳定 24 小时后，停用 LMWH。而 ACCP-10 ［4］ 更认可 DOACs在治疗DVT和PE中的地位，其指出，对于非肿瘤的下肢DVT或PE患者，前3个月的抗凝治疗推荐DOACs（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班），优于VKA，主要原因是前者的出血风险较低；如患者未能接受DOACs治疗，则首选VKA，次选LMWH。VKA代表药物是华法林，其价格低廉，但存在一定的不足：①起效慢，半衰期长；②治疗剂量范围窄，个体差异大，需频繁监测INR；③易受食物及药物影响。该患者一般情况好，出血风险低，因需要同步进行物理康复训练而住院治疗，在医师与药师联合管理下，患者服用华法林的依从性和安全性相对较好，且治疗费用明显较DOACs低，取得患者及家属的知情同意后，最终选择华法林联合那屈肝素治疗，待INR达目标值后停用那屈肝素。在抗凝治疗期限方面，该患者属于创伤骨科患者术后引起的腿部近端DVT，相关指南意见一致，均推荐抗凝治疗3个月 ［4，6］ 。抗凝药师对该患者反复进行用药教育和全程药学监护，治疗期间INR基本都在目标范围内，左下肢深静脉血栓范围逐渐缩小直至消失，临床症状缓解，全程未出现出血不良反应。
本病例患者股骨干骨折术围手术期未进行VTE预防，且因疼痛长期制动，最终导致下肢DVT。在抗栓治疗方案上，医师应综合考虑安全性、有效性、经济性、依从性等因素，结合患者意愿及价值观，选择华法林抗凝治疗DVT，效果满意。鉴于骨科大手术造成的高血栓栓塞发生率，推荐对所有创伤骨科患者进行血栓风险评估及筛查，加强围手术期VTE预防。
［1］田伟.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南.中华骨科杂志，2016，36（02）：65-71.
［2］GOULD MK，GARCIA DA，WREN SM，et al.Prevention of VTE in nonorthopedic surgicalpatients： antithrombotic therapy andprevention of thrombosis，9 th ed： American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest，2012，141（2 Suppl）： e227S-e277S.
［3］BASHIR R，ZACK CJ，ZHAO H，et al.Comparative outcomes of catheter-directed thrombolysis plus anticoagulation vs anticoagulation alone to treat lower-extremity proximal deep vein thrombosis.JAMA Inter Med，2014，174（9）： 1494-1501.
［4］KEARON C，AKL EA，ORNELAS J，et al.Antithrombotic therapy for VTE disease：CHEST guideline and expert panel report.Chest，2016，149（2）： 315-352.
［5］中国医师协会介入医师分会，中华医学会放射学分会介入学组，中国静脉介入联盟.下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识（第2版）.中华创伤骨科杂志，2013，15（12）： 1013-1017.
［6］中华医学会骨科学分会创伤骨科学组.创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识.中华创伤骨科杂志，2013，15（12）： 1013-1017.
（王芳芳）