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患者女，35岁。因“突发左下肢肿痛3天伴肢体疼痛不适”于2018年1月5日入院。
现病史：患者于15天前行“剖宫产术”，娩一男婴，术顺，术后恢复可。心肺腹未见异常。左下肢静脉曲张伴水肿，左下肢肿胀伴轻压痛，皮肤发红即色素沉着表现，皮肤温度升高，无浅静脉曲张，无溃疡。双下肢感觉、运动正常。入院时左下肢静脉及髂静脉彩超示：考虑左下肢深静脉血栓。入院后暂予抬高患肢、低分子量肝素抗凝等治疗。
既往史：孕期患“妊娠期糖尿病”，血糖控制尚可。否认其他病史，否认外伤史，无输血史，未发现食物、药物过敏史。
入院查体：T 37.4℃，P 114次/min，R 22次/min，BP 110/78mmHg。查 易 栓 症 风 险 因 素，PS 45.0%（63.5%～149.0%），PC 58.0%（70%～140%），AT-Ⅲ 71.0%（83%～128%）。神志清醒，精神可，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律不齐，无杂音，全腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-）。
入院诊断：左下肢深静脉血栓形成；左髂静脉压迫综合征；剖宫产术后；易栓症。
主要治疗过程：D1患者局部麻醉下行“超声引导左腘静脉穿刺置血管鞘+下肢、下腔静脉造影+下腔静脉滤器置入术+左下肢深静脉药物机械吸栓+左下肢深静脉置管溶栓术（catheter directed thrombolysis，CDT）”。术后持续尿激酶20万IU经左下肢溶栓导管快推 q.d.+尿激酶2.5万IU/h经左腘静脉鞘泵入，达肝素钠5 000IU，i.h.，q.12h.，地奥司明片0.9g，p.o.，b.i.d.。D2（术后第1天），患者一般情况尚可，继续尿激酶溶栓治疗，注意动态监测FIB情况（D2早：3.56g/L，晚：2.69g/L；D3早：2.38g/L，晚：2.72g/L；D4早：2.68g/L，晚：2.33g/L；D5早：1.75g/L，晚：1.79g/L；D6早：2.50g/L），溶栓过程中，患者的血小板计数均正常，监护时密切关注患者是否有皮肤瘀斑、牙龈出血、血尿等症状。D3患者局部麻醉下行“下肢、下腔静脉造影+左髂静脉球囊导管扩张成形及支架植入术+下腔静脉滤器取出术+置管溶栓术”。D4患者局部麻醉下行“左下肢静脉造影”示：左股浅静脉、左股总静脉、左髂外静脉远端未见充盈缺损，血流尚顺畅。D5患者经左下肢深静脉溶栓2天，左下肢肿胀基本消退，组织张力正常，复查左下肢深静脉造影提示左下肢深静脉新鲜血栓基本溶解，继续溶栓效果差且可能增加并发症，予以停止溶栓及拔除溶栓导管。
出院交代及带药：门诊随诊，如有不适及时复诊（出院后1个月、3个月、半年后门诊复诊，以后1年复查一次）；避免久站、久坐，建议长期弹力袜治疗；专科医师指导出院后继续LMWH抗凝治疗4周，4周后改换利伐沙班抗凝治疗至少半年，定期复查血常规、肝功能情况；出院带药，地奥司明1g，p.o.，b.i.d.7天，洛索洛芬600mg，p.o.，t.i.d.7天，铝碳酸镁1g，p.o.，t.i.d.7天，达肝素钠5 000IU，i.h，q.12h.，利伐沙班20mg，p.o.，q.d.餐中服用（抗凝治疗期间注意观察有无出血倾向，定期复诊）。
问题1：如何进行易栓症的筛查与治疗？
问题2：DVT患者如何选择溶栓药物？
问题3：如何选择抗凝药物及确定抗凝疗程？
遗传性易栓症是指静脉血栓形成的遗传倾向。常见的病因是凝血因子ⅤLeiden（coagulation factorⅤLeiden，FVL）突变、凝血酶原基因突变、PC缺乏、PS缺乏和AT-Ⅲ缺陷。该患者未进行FVL突变检测和凝血酶原基因突变检测。有研究表明 ［1］ ，典型PC缺乏的个体或有家族史的患者，静脉血栓的风险为2%～8%；在无家族史的PC缺乏的妇女中，与妊娠相关的静脉血栓的绝对风险为0.70%。PS缺乏通常是由于基因的沉默或突变，游离的PS抗原的表达水平和活性降低，PS缺乏在普通人群中的患病率仍然是未知的。AT缺乏容易导致血栓，患病的风险程度取决于AT的含量，AT缺乏越严重，患静脉血栓的风险越高。无静脉血栓病史且AT-Ⅲ中等缺乏（70%～80%）的妇女，妊娠期血栓的患病率为0.20%～0.40%。ACOG《妊娠期遗传性易栓症指南（2018）》 ［2］ 推荐：对于有VTE病史的女性，推荐的遗传性易栓症筛查检测应该包括FVL、凝血酶原G20210A突变、AT-Ⅲ、PS缺乏和PC缺乏，易栓症筛查还应包括抗磷脂抗体阳性的获得性易栓症。
目前医院常见的易栓症的检测主要包括PC的缺乏（PC活性测定＜65%）、PS缺乏（功能试验＜55%）、AT缺乏症（AT活性测定＜60%）。ACOG《妊娠期遗传性易栓症指南（2018）》指出：所有遗传性易栓症的患者都应该接受个体风险评估，此评估结果可能会改变预防VTE的管理决定。当VTE风险≥3%时应采取预防措施，但每例患者可接受风险的程度不同，需要针对每个病例单独讨论抗凝治疗的风险和益处。患者使用抗凝药物，受个体VTE史、易栓症的严重程度、家族VTE史以及其他风险因素（如剖宫产、肥胖、长时间不动等）影响。然而现有的指南根据AT、PC和PS缺乏对低风险或高风险易栓症进行分类的标准不同。患有易栓症的孕妇可选用LMWH和UFH抗凝治疗，应避免在妊娠期和哺乳期直接口服凝血酶抑制剂（达比加群酯）和抗Ⅹa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），因为没有足够的数据来评估其对女性、胎儿和母乳喂养的新生儿的安全性。针对需要产后抗凝治疗的易栓症患者UFH或LMWH的产后剂量应该等于产前治疗的剂量。
近年随着血管腔介入治疗技术的迅速发展，由于溶栓导管含有多个侧孔，可直接插入血栓部位与血栓充分接触，显著提高了溶栓药和血栓的接触面积。经导管直接溶栓应用于DVT的治疗，取得了一定的疗效。此外，持续微泵泵入溶栓药物，使局部维持较高的药物浓度，激活血栓内大量与纤维蛋白相结合的纤溶酶原，从而使血栓得以迅速溶解。此外，也可经导管造影观察溶栓效果，便于调整导管位置 ［3］ 。本例患者溶栓前静脉造影明确血栓部位后，给予导管溶栓及经导管持续微泵泵入溶栓药物，术后复查血流再通，提示导管溶栓效果良好，并发症少。
目前临床上常用的溶栓药物有链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂。目前我国导管溶栓药物以尿激酶最为常用，对急性期的治疗具有起效快、效果好、过敏反应少等特点。溶栓剂量至今无统一标准，一般首剂为4 000U/kg，30分钟内静脉注射，继以60万～120万U/d，维持72～96小时，必要时延长至5～7天 ［4］ 。本例患者通过应用尿激酶及同时使用抗凝药物（例如LMWH）最终取得良好血流再通。
抗凝治疗是DVT最基本的治疗方法，在明确诊断后的24小时内即开始抗凝。充分有效的抗凝可抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和管腔再通，降低PE发生率和病死率。临床常用的抗凝药物主要包括肝素、LMWH、华法林及多种DOACs。
研究认为抗凝时间延长可明显降低VTE的复发率，但同时出血并发症也会大幅增加。ACCP-10 VTE治疗指南中以3个月为界将抗凝治疗分为长期抗凝和延长期抗凝。对于不伴有肿瘤的DVT患者，前3个月首选DOACs或VKA。3个月后，需要延长抗凝治疗的DVT，无须更换抗凝药物，越来越多的证据表明，抗凝持续治疗超过12个月可为VTE患者提供额外获益 ［5］ 。文献报道，遗传性易栓症的孕妇，建议产后维持抗凝治疗；对于获得性易栓症但是没有血栓史的孕妇，在产后可以停止抗凝 ［6］ 。该患者为易栓症可疑，产后需要继续进行抗凝治疗，具体疗程待出院1个月、3个月复查抗栓组套后再定。
本病例为一例剖宫产术后急性下肢静脉血栓形成患者的抗凝治疗，经过分析患者的高危因素，得出患者为遗传性易栓症可疑，出院后需进一步复查确定。患者处于产后的产褥期，发现血栓比较及时，通过导管溶栓应用尿激酶及同时使用LMWH，最终取得良好血流再通。后续使用利伐沙班进行抗凝治疗，延长抗凝期限至6个月，患者分别于出院后1个月、3个月和6个月复查，恢复良好。
［1］CROLES FN，NASSERINEJAD K，DUVEKOT JJ，et al.Pregnancy，thrombophilia，and the risk of a first venous thrombosis： systematic review and bayesian meta-analysis.BMJ，2017，359： j4452.
［2］ZAFMAN KB，BRUCK E，REBARBER A，et al.Antenatal testing for women with preexisting medical conditions using only the ultrasonographic portion of the biophysical profile.Obstet Gynecol，2018，132（4）： 1033-1039.
［3］VEDANTHAM S，GOLDHABER SZ，JULIAN JA，et al.Pharmacomechanical catheterdirected thrombolysis for deep-vein thrombosis.N Engl J Med，2017，377（23）： 2240-2252.
［4］中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）.中华普通外科杂志，2017，32（9）： 807-812.
［5］PIOVELLA F，IOSUB DI.Extended non-vitamin K antagonist oral anticoagulation therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism.Thromb Res，2017，152：87-92.
［6］AKINSHINA S，MAKATSARIYA A，BITSADZE V，et al.Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and a history of thrombosis.J Perinat Med，2018，46（8）： 893-899.
（戴亨纷）