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患者女，31岁。因“左下肢可凹性肿胀8日余”于2018年10月25日入院。
现病史：患者于入院前8天无意间发现左下肢肿胀，无疼痛，未予以重视。3天前出现左下肢疼痛，不能行走，就诊于当地医院。行左下肢静脉彩超提示，左侧股总静脉、股浅静脉血栓形成。为求进一步诊治，拟以“左下肢深静脉血栓形成”收入院。
既往史：患者无其他病史，否认外伤、手术输血史及食物、药物过敏史。2018年4月9日，患者停经40天自测尿妊娠阳性，自妊娠以来定期产检，精神、饮食、睡眠可，大小便正常。
入院查体：T 36℃，P 102次/min，R 20次/min，BP 125/92mmHg，体重62kg。神志清醒，精神可，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，无杂音，全腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-），左下肢肿胀。左右下肢距髌骨下缘10cm处的周径分别为34cm和30cm。
辅助检查：凝血功能示FIB 5.32g/L，D-二聚体6.176mg/L。PLT、Hb、尿常规、肝功能、肾功能、血电解质、血糖、血脂等均无异常。双下肢深静脉+髂静脉彩超示左侧髂外、股总、股深汇入段、股浅、腘、胫后、腓静脉及大隐静脉汇入段血栓形成（急性期可能）。
入院诊断：左下肢深静脉血栓形成；妊娠34周。
主要治疗过程：患者入院后（D1）予那屈肝素钙注射液6 150IU，i.h.，q.12h.，抗凝治疗1周后，D7患者左小腿肿胀缓解，疼痛较前有所减轻，右小腿酸困。复查双下肢深静脉+髂静脉彩超示左侧髂外、股总、股深汇入段、股浅、腘、胫后、腓静脉及大隐静脉汇入段血栓形成，右小腿肌间静脉血栓。凝血复查示，FIB 5.38g/L，D-二聚体3.09mg/L。血常规示，PLT 69×10 9 /L，Hb 104g/L。请妇产科会诊，产科医师认为妊娠引起血小板减少可能性小，肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）可能性大，向患者家属详细交代患者目前病情及潜在风险，停用那屈肝素钙，改为磺达肝癸钠注射液7.5mg，i.h.，q.d.抗凝治疗。D14患者右小腿酸困症状消失，PLT略有上升至74×10 9 /L。D22复查凝血系列，PLT 84×10 9 /L，Hb 108g/L，D-二聚体1.029mg/L。D32患者左下肢肿胀明显缓解，左右下肢距髌骨下缘10cm处周径分别为32cm和30cm，血常规及凝血示，PLT 112×10 9 /L，Hb 110g/L，D-二聚体0.08mg/L。妇产科会诊后认为结合患者目前病情和孕周（38周+3天），应尽快解除妊娠，有利于后续进一步治疗。家属同意转入妇产科行择期剖宫产术，术后病情平稳，予以出院，出院后改为利伐沙班片20mg，p.o.，q.d.抗凝治疗，嘱患者暂停哺乳并密切观察有无牙龈、鼻黏膜、皮肤黏膜出血，尿血，大便发黑等出血症状，平时下地活动时穿弹力袜，1周后血管外科门诊复查凝血系列同时妇产科随诊。
问题1：该患者血小板减低的原因是什么？
问题2：妊娠合并HIT如何调整抗凝治疗方案？
引起血小板减少的因素有很多，如血液系统疾病、慢性肝病、先天性血小板紊乱、营养不足、放化疗后、重症感染、药物性血小板减少、免疫性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、脾功能亢进、乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）诱导的血小板聚集以及妊娠血小板减少等 ［1］ 。该患者入院时妊娠34周，疾病因素需排除妊娠引起的血小板减少。大多数孕妇都有正常的PLT，5%～10%的人在妊娠期间偶然出现血小板减少，也称为妊娠血小板减少。如果PLT低于（70～80）×10 9 /L，则应进行评估，找出可能存在的引起血小板减少的其他原因。该患者血小板下降明显，且经过临床鉴别诊断、辅助检查及妇产科会诊基本排除疾病的诱因，考虑与治疗过程中使用的药物有关。分析患者治疗过程中使用的药物，可能引起血小板下降的药物为那屈肝素钙。且患者入院第8天停用那屈肝素钙后血小板逐渐上升，第32天PLT 112×10 9 /L，基本恢复至治疗前水平。根据我国ADR关联性评价分析方法的5条原则，此例那屈肝素钙致血小板下降评价为“很可能”，即高度怀疑的HIT。目前国际上对HIT的主流诊断思路是在4T's评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和/或血小板功能试验排除诊断和确诊 ［2，3］ 。由于HIT抗体检测在我国不具有普遍性，广泛应用的为4T's评分系统（6～8分：高度怀疑；4～5分：中度怀疑；0～3分：轻度怀疑） ［4］ 。本病例根据表1-1评估风险并制订治疗方案，该患者4T's评分为8分，高度怀疑HIT。HIT可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT较常见，是一种良性反应，通常PLT＞100×10 9 /L，且可自行恢复。Ⅱ型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，通常PLT＜100×10 9 /L或较基础值下降50%，严重者伴血栓形成。根据该患者的具体情况，考虑为高度怀疑的Ⅱ型HIT。
《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》（以下简称专家共识）提出 ［5］ ，HIT患者一经被诊断或被高度怀疑应立即停用肝素类抗凝药物，并接受非肝素类抗凝药物治疗。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班、达那肝素和磺达肝癸钠，维持治疗多用华法林替代，也可选择DOACs。妊娠期间使用抗凝药物要求不能通过胎盘屏障，达那肝素符合这一条件，循证证据相对较多 ［6］ ，但该药未在国内上市。虽然比伐芦定致畸研究未发现对受孕和胚胎有损害，但动物生殖研究并不一定能预测出药物在人体中的反应。由于孕妇尚未进行足够的、有良好对照的临床研究，因此除非特别需要，孕妇一般不宜使用比伐芦定。阿加曲班尚未确立怀孕期间用药的安全性，孕妇或有可能怀孕的妇女最好不用。磺达肝癸钠可微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。虽证据不足，但对于妊娠合并急性或亚急性HIT患者，专家共识仍建议使用磺达肝癸钠。因此，该患者妊娠期下肢DVT怀疑伴发HIT，停用那屈肝素钙，改为磺达肝癸钠抗凝治疗。磺达肝癸钠在VTE的初始治疗方面与UFH和LMWH同样有效且出血不良反应发生率相似 ［7］ 。该患者体重为62kg，磺达肝癸钠在体重为50～100kg的患者VTE的治疗中，用法用量为7.5mg，i.h.，q.d.，因此给予患者相应的用药剂量。由于产后早期VTE持续存在高风险，因此在怀孕期间接受抗凝治疗以及进行VTE预防的妇女产后应继续接受抗凝治疗至少6周 ［6］ 。根据专家共识，患者出院后可选择华法林或者新型口服抗凝药物利伐沙班、达比加群等。华法林分泌进入乳汁的量很少，服药期间可哺乳。动物实验表明新型口服抗凝药物利伐沙班可经乳汁分泌，达比加群对哺乳期婴儿的影响缺乏临床数据，治疗期间应停止哺乳。由于患者诉出院后频繁监测凝血不方便，综合评估后嘱患者出院后改为口服利伐沙班20mg，p.o.，q.d.，并告知患者用药期间停止哺乳。首次改为口服药物，利伐沙班应在预期下次注射磺达肝癸钠时候开始口服。
表1-1 4T's评分
根据4T's评分和我国ADR关联性评价分析方法的5条原则，本例患者血小板减少很可能与那屈肝素钙有关。
妊娠合并VTE的患者抗凝治疗过程中出现HIT应谨慎选择替代抗凝药物，指南推荐优先选择磺达肝癸钠注射液。在以肝素或LMWH进行抗凝治疗过程中，应常规监测血小板数目的变化，一旦发现血小板数目下降＞50%或呈进行性下降趋势，无论是否伴有血栓形成，都应该考虑停用肝素或LMWH，以免出现更严重的血栓并发症。由于循证证据不足，对于孕妇使用抗凝药物，尤其应加强监护，密切观察患者临床症状结合血常规、凝血等相关指标，合理使用抗栓药物。
［1］LEE EJ，LEE AI.Thrombocytopenia.Prim Care.2016；43（4）：543-557.
［2］CUKER A，GIMOTTY PA，CROWTHER MA，et al.Predictive value of the 4T's scoring system for heparin-induced thrombocytopenia：a systematic review and meta-analysis.Blood，2012，120（20）：4160-4167.
［3］CROWTHER M，COOK D，GUYATT G，et al.Heparin induced thrombocytopenia in the critically ill：interpreting the 4T's test in a randomized trial.J Crit Care，2014，29（3）： e7-e15.
［4］BRYANT A，LOW J，AUSTIN S，et al.Timely diagnosis and management of heparininduced thrombocytopenia in a frequent request，low incidence single centre using clinical 4T's score and particle gel immunoassay.Br J Haematol，2008，143（5）： 721-726.
［5］中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）.中华医学杂志，2018，98（6）： 408-417.
［6］LINNEMANN B，SCHOLZ U，ROTT H，et al.Treatment of pregnancy-associatedvenous thromboembolism-positionpaper from the working group inwomen's health of the society ofthrombosis and haemostasis（GTH）.Vasa，2016，45（2），103-118.
［7］SICARD G A.Rutherford's vascular surgery and endovascular therapy.J Vasc Surg，2018，68（5）：1611-1612.
（李瑞娟）