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患者女，74岁，因“劳力性胸痛4月，加重1周”入院。
现病史：患者4个月前开始出现胸痛，位于心前区，劳累时明显，呈压榨感，持续数分钟，休息可缓解，未规范诊治，症状反复发作。1周前胸痛加重，性质同前，但每次发作持续时间延长，无静息痛，无气促，为进一步诊治入院。
既往史：否认“高血压、糖尿病”史，否认手术外伤史及药物过敏史。
入院查体：T 36.8℃，P 58次/min，R 20次/min，BP 130/70mmHg。神志清醒，颈静脉无充盈，双肺未闻及干湿啰音。心率58次/min，心律齐，无杂音。腹平软，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。神经系统体检无异常。
辅助检查：LDL-C 2.72mmol/L，TnI 0.01ng/ml，CK 210U/L，CK-MB 23U/L，NT-proBNP 442pg/ml；血常规、尿常规、凝血四项、肝肾功能、电解质、血糖及糖化血红蛋白均无异常；心电图显示窦性心律；心脏彩超提示LV 42mm（正常范围≤50mm），余房室大小均正常，EF 68%（正常范围＞55%），各瓣膜未见狭窄及反流。
入院诊断：冠心病；不稳定型心绞痛；心功能Ⅱ级。
主要治疗过程：入院后监测心电图未见动态演变，复查TnI、CK和CK-MB均正常范围。入院后给予药物治疗：阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.；替格瑞洛片 90mg，p.o.，b.i.d.；比索洛尔片 2.5mg，p.o.，q.d.；培哚普利片 4mg，p.o.，q.d.；瑞舒伐他汀片 20mg，p.o.，q.n.；依诺肝素 6 000U，i.h.，q.12h.；雷贝拉唑片20mg，p.o.，q.d.。于2018年10月23日（入院48小时）右股动脉入路行冠状动脉造影术（coronary arteriography，CAG）提示，冠状动脉左前降支（left anterior descending coronary artery，LAD）近中段可见最重90%～95%管状偏心性狭窄，余管腔无狭窄，前向血流TIMI 3级；冠状动脉左回旋支（left circumflex coronary artery，LCX）近段慢性闭塞；LAD远段可见侧支向LCX闭塞以远逆向供血。术中诊断为冠心病双支病变。根据CAG判断患者心绞痛症状为LAD病变导致，先尝试开通LCX-CTO（慢性完全闭塞病变，chronictotal occlusion），但未成功，再于LAD近中段植入Firebird 2 3.0mm×18mm支架1枚，术程顺利，术后未诉不适。术后6小时拔除右股动脉鞘管，给予局部压迫，未诉不适。术后第1天出现右下肢肿胀，以大腿明显，左下肢无异常，立即行床边彩超提示右腹股沟区未见血肿，未见假性动脉瘤；双下肢静脉彩超提示右侧髂外静脉、右侧股总静脉血栓形成，余静脉未见异常。考虑患者急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后合并急性右下肢DVT（中央型，右髂股静脉血栓一旦脱落可能会导致致死性PE），采取三联抗栓方案。具体为双联抗血小板聚集联用抗凝：阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.；硫酸氢氯吡格雷片75mg，p.o.，q.d.；利伐沙班片15mg，p.o.，q.d.。患者未诉胸痛，右下肢肿胀逐渐消退，但经常鼻衄量不多，可自行止住。监测血常规示Hb略下降（122g/L降至112g/L），PLT无下降，凝血功能无异常，耳鼻喉门诊无特殊。PCI术后1个月复查下肢血管彩超提示右侧髂外静脉、右侧股总静脉管腔内部分血栓形成，血栓较前减少，管腔部分再通。因反复出现鼻衄，改为单抗血小板联用抗凝治疗：硫酸氢氯吡格雷片75mg，p.o.，q.d.；利伐沙班片15mg，p.o.，q.d.。患者未诉胸痛，未再出现鼻衄。PCI术后3个月复查下肢血管彩超提示右髂股静脉血栓完全消退。后续抗栓方案采用双联抗血小板聚集：阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.；硫酸氢氯吡格雷片75mg，p.o.，q.d.。电话随访至今，患者未诉不适。
问题：ACS-PCI术后合并DVT急性期，如何调整抗栓方案？
患者入院诊断ACS，入院后按急性冠脉综合征患者院内GRACE死亡风险评估表进行危险分层为中危组（评分为119分，中危组），《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》 ［1］ 中非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者冠状动脉造影和血运重建推荐“中危组建议72小时内侵入策略”。患者入院48小时内行PCI术，术后继续予双联抗血小板聚集治疗。
患者PCI术后第1天出现右下肢肿胀，下肢静脉彩超提示右侧髂外静脉、右侧股总静脉血栓形成，需启动抗凝治疗。对于ACS-PCI术后合并DVT急性期患者需要双联抗血小板聚集联合抗凝治疗，但三联抗栓治疗明显增加出血风险，需兼顾缺血和出血风险。2018年《急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》 ［2］ 中“肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）患者的抗血小板治疗”章节阐述：“目前对于合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的ACS患者的抗血小板治疗尚无相关临床证据。建议ACS拟行支架置入术合并急性PE短期（4周）使用三联治疗后，可选择华法林或DOACs+氯吡格雷的双联疗法至12个月。”“合用口服抗凝药物患者的抗血小板治疗”章节建议：“如果使用DOACs，可考虑以下方案减少出血风险：利伐沙班15mg/d基础上加用氯吡格雷75mg/d。”同时参考《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》 ［3］ ：“抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和管腔再通，降低PE发生率和病死率。推荐一：早期DVT非肿瘤患者，建议直接使用DOACs（如利伐沙班），或使用LMWH联合VKA，在INR达标且稳定24小时后，停用LMWH。”该患者出血风险按心脑血管疾病CRUSADE出血评分为25分，属于低危组。缺血风险，患者CAG提示LAD重度狭窄，LCX-CTO，LAD向LCX-CTO逆向供血，LAD行PCI术，抗栓不足易导致支架内血栓，一旦出现支架内血栓意味着左冠状动脉供血中断，可能导致灾难性后果，考虑缺血为高危组。抗栓治疗方案采用双联抗血小板联用抗凝：阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.；硫酸氢氯吡格雷片 75mg，p.o.，q.d.；利伐沙班片 15mg，p.o.，q.d.。经治疗患者右下肢肿胀逐渐消退，但反复出现鼻衄，考虑三联抗栓相关。因考虑患者缺血高风险，鼻衄临床判断为小出血，所以三联抗栓坚持1个月。三联抗栓治疗1个月后，复查彩超提示深静脉血栓部分消退，考虑血栓脱落导致PE风险较小，另外患者单支血管简单病变PCI术后已双联抗血小板治疗1个月，再发支架内血栓风险相对较小，同时患者仍有鼻衄，遂改用单抗血小板联合DOACs抗凝：硫酸氢氯吡格雷片75mg，p.o.，q.d.；利伐沙班片15mg，p.o.，q.d.，患者未再出现鼻衄。PCI术后3个月复查下肢血管彩超提示右髂静脉及股总静脉血栓完全消退。根据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》建议：“对于不伴有肿瘤的下肢DVT或PE，使用新型口服抗凝药物或VKA。其中继发于手术或一过性危险因素的初发DVT患者，抗凝治疗3个月。”该患者住院期间新发右下肢DVT，考虑拔除股动脉鞘管后局部压迫相关，考虑一过性危险因素导致初发VTE，目前已经规范使用抗凝治疗3个月，深静脉血栓消退，因PCI术后不足1年，采取后续抗栓方案：停用抗凝，继续双联抗血小板聚集，阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.；硫酸氢氯吡格雷片75mg，p.o.，q.d.。建议患者进一步复查冠状动脉造影以及双下肢深静脉彩超，但患者拒绝，缺乏后续影像资料。
该患者明确诊断ACS行PCI术，术后出现急性右下肢DVT（中央型），需要双联抗血小板聚集联合抗凝治疗。参照相关指南，充分评估该患者缺血风险及出血风险，早期采取“阿司匹林、氯吡格雷联合利伐沙班”三联抗栓方案，尽管出现小出血事件，仍坚持该方案1个月。1个月后，再次评估缺血和出血风险，改用“氯吡格雷联用利伐沙班”双联抗栓方案。3个月后，因深静脉血栓完全消退，遂停用抗凝，再次改为“阿司匹林联用氯吡格雷”双联抗小板治疗。治疗效果明显，兼顾出血缺血风险，随访良好。
按指南要求，ACS-PCI术后患者，需要规范双联抗血小板治疗，但临床上有部分患者需要同时行抗凝治疗（比如合并有房颤和VTE）。目前针对ACS合并房颤的抗栓治疗，指南有明确推荐。但ACS合并VTE（包括DVT和PE）的抗栓治疗，目前尚无相关临床证据。对于临床需要抗血小板联合抗凝治疗患者，必须充分评估出血风险和缺血风险，抓住主要矛盾（评估缺血风险高还是出血风险高），加强监测情况下进行抗栓治疗。治疗过程中需要加强监测，动态评估出血和缺血风险，同时需要明确抗栓治疗是长期还是短期，根据个体病例作出合理抗栓方案。
［1］中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）.中华心血管病杂志，2016，44（5）： 382-400.
［2］中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议.中华心血管病杂志，2018，46（4）： 255-266.
［3］中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）.中华普通外科杂志，2017，32（9）： 807-812.
（刘建平）
患者女，31岁。因“左下肢可凹性肿胀8日余”于2018年10月25日入院。
现病史：患者于入院前8天无意间发现左下肢肿胀，无疼痛，未予以重视。3天前出现左下肢疼痛，不能行走，就诊于当地医院。行左下肢静脉彩超提示，左侧股总静脉、股浅静脉血栓形成。为求进一步诊治，拟以“左下肢深静脉血栓形成”收入院。
既往史：患者无其他病史，否认外伤、手术输血史及食物、药物过敏史。2018年4月9日，患者停经40天自测尿妊娠阳性，自妊娠以来定期产检，精神、饮食、睡眠可，大小便正常。
入院查体：T 36℃，P 102次/min，R 20次/min，BP 125/92mmHg，体重62kg。神志清醒，精神可，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，无杂音，全腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-），左下肢肿胀。左右下肢距髌骨下缘10cm处的周径分别为34cm和30cm。
辅助检查：凝血功能示FIB 5.32g/L，D-二聚体6.176mg/L。PLT、Hb、尿常规、肝功能、肾功能、血电解质、血糖、血脂等均无异常。双下肢深静脉+髂静脉彩超示左侧髂外、股总、股深汇入段、股浅、腘、胫后、腓静脉及大隐静脉汇入段血栓形成（急性期可能）。
入院诊断：左下肢深静脉血栓形成；妊娠34周。
主要治疗过程：患者入院后（D1）予那屈肝素钙注射液6 150IU，i.h.，q.12h.，抗凝治疗1周后，D7患者左小腿肿胀缓解，疼痛较前有所减轻，右小腿酸困。复查双下肢深静脉+髂静脉彩超示左侧髂外、股总、股深汇入段、股浅、腘、胫后、腓静脉及大隐静脉汇入段血栓形成，右小腿肌间静脉血栓。凝血复查示，FIB 5.38g/L，D-二聚体3.09mg/L。血常规示，PLT 69×10 9 /L，Hb 104g/L。请妇产科会诊，产科医师认为妊娠引起血小板减少可能性小，肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）可能性大，向患者家属详细交代患者目前病情及潜在风险，停用那屈肝素钙，改为磺达肝癸钠注射液7.5mg，i.h.，q.d.抗凝治疗。D14患者右小腿酸困症状消失，PLT略有上升至74×10 9 /L。D22复查凝血系列，PLT 84×10 9 /L，Hb 108g/L，D-二聚体1.029mg/L。D32患者左下肢肿胀明显缓解，左右下肢距髌骨下缘10cm处周径分别为32cm和30cm，血常规及凝血示，PLT 112×10 9 /L，Hb 110g/L，D-二聚体0.08mg/L。妇产科会诊后认为结合患者目前病情和孕周（38周+3天），应尽快解除妊娠，有利于后续进一步治疗。家属同意转入妇产科行择期剖宫产术，术后病情平稳，予以出院，出院后改为利伐沙班片20mg，p.o.，q.d.抗凝治疗，嘱患者暂停哺乳并密切观察有无牙龈、鼻黏膜、皮肤黏膜出血，尿血，大便发黑等出血症状，平时下地活动时穿弹力袜，1周后血管外科门诊复查凝血系列同时妇产科随诊。
问题1：该患者血小板减低的原因是什么？
问题2：妊娠合并HIT如何调整抗凝治疗方案？
引起血小板减少的因素有很多，如血液系统疾病、慢性肝病、先天性血小板紊乱、营养不足、放化疗后、重症感染、药物性血小板减少、免疫性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、脾功能亢进、乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）诱导的血小板聚集以及妊娠血小板减少等 ［1］ 。该患者入院时妊娠34周，疾病因素需排除妊娠引起的血小板减少。大多数孕妇都有正常的PLT，5%～10%的人在妊娠期间偶然出现血小板减少，也称为妊娠血小板减少。如果PLT低于（70～80）×10 9 /L，则应进行评估，找出可能存在的引起血小板减少的其他原因。该患者血小板下降明显，且经过临床鉴别诊断、辅助检查及妇产科会诊基本排除疾病的诱因，考虑与治疗过程中使用的药物有关。分析患者治疗过程中使用的药物，可能引起血小板下降的药物为那屈肝素钙。且患者入院第8天停用那屈肝素钙后血小板逐渐上升，第32天PLT 112×10 9 /L，基本恢复至治疗前水平。根据我国ADR关联性评价分析方法的5条原则，此例那屈肝素钙致血小板下降评价为“很可能”，即高度怀疑的HIT。目前国际上对HIT的主流诊断思路是在4T's评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和/或血小板功能试验排除诊断和确诊 ［2，3］ 。由于HIT抗体检测在我国不具有普遍性，广泛应用的为4T's评分系统（6～8分：高度怀疑；4～5分：中度怀疑；0～3分：轻度怀疑） ［4］ 。本病例根据表1-1评估风险并制订治疗方案，该患者4T's评分为8分，高度怀疑HIT。HIT可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT较常见，是一种良性反应，通常PLT＞100×10 9 /L，且可自行恢复。Ⅱ型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，通常PLT＜100×10 9 /L或较基础值下降50%，严重者伴血栓形成。根据该患者的具体情况，考虑为高度怀疑的Ⅱ型HIT。
《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》（以下简称专家共识）提出 ［5］ ，HIT患者一经被诊断或被高度怀疑应立即停用肝素类抗凝药物，并接受非肝素类抗凝药物治疗。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班、达那肝素和磺达肝癸钠，维持治疗多用华法林替代，也可选择DOACs。妊娠期间使用抗凝药物要求不能通过胎盘屏障，达那肝素符合这一条件，循证证据相对较多 ［6］ ，但该药未在国内上市。虽然比伐芦定致畸研究未发现对受孕和胚胎有损害，但动物生殖研究并不一定能预测出药物在人体中的反应。由于孕妇尚未进行足够的、有良好对照的临床研究，因此除非特别需要，孕妇一般不宜使用比伐芦定。阿加曲班尚未确立怀孕期间用药的安全性，孕妇或有可能怀孕的妇女最好不用。磺达肝癸钠可微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。虽证据不足，但对于妊娠合并急性或亚急性HIT患者，专家共识仍建议使用磺达肝癸钠。因此，该患者妊娠期下肢DVT怀疑伴发HIT，停用那屈肝素钙，改为磺达肝癸钠抗凝治疗。磺达肝癸钠在VTE的初始治疗方面与UFH和LMWH同样有效且出血不良反应发生率相似 ［7］ 。该患者体重为62kg，磺达肝癸钠在体重为50～100kg的患者VTE的治疗中，用法用量为7.5mg，i.h.，q.d.，因此给予患者相应的用药剂量。由于产后早期VTE持续存在高风险，因此在怀孕期间接受抗凝治疗以及进行VTE预防的妇女产后应继续接受抗凝治疗至少6周 ［6］ 。根据专家共识，患者出院后可选择华法林或者新型口服抗凝药物利伐沙班、达比加群等。华法林分泌进入乳汁的量很少，服药期间可哺乳。动物实验表明新型口服抗凝药物利伐沙班可经乳汁分泌，达比加群对哺乳期婴儿的影响缺乏临床数据，治疗期间应停止哺乳。由于患者诉出院后频繁监测凝血不方便，综合评估后嘱患者出院后改为口服利伐沙班20mg，p.o.，q.d.，并告知患者用药期间停止哺乳。首次改为口服药物，利伐沙班应在预期下次注射磺达肝癸钠时候开始口服。
表1-1 4T's评分
根据4T's评分和我国ADR关联性评价分析方法的5条原则，本例患者血小板减少很可能与那屈肝素钙有关。
妊娠合并VTE的患者抗凝治疗过程中出现HIT应谨慎选择替代抗凝药物，指南推荐优先选择磺达肝癸钠注射液。在以肝素或LMWH进行抗凝治疗过程中，应常规监测血小板数目的变化，一旦发现血小板数目下降＞50%或呈进行性下降趋势，无论是否伴有血栓形成，都应该考虑停用肝素或LMWH，以免出现更严重的血栓并发症。由于循证证据不足，对于孕妇使用抗凝药物，尤其应加强监护，密切观察患者临床症状结合血常规、凝血等相关指标，合理使用抗栓药物。
［1］LEE EJ，LEE AI.Thrombocytopenia.Prim Care.2016；43（4）：543-557.
［2］CUKER A，GIMOTTY PA，CROWTHER MA，et al.Predictive value of the 4T's scoring system for heparin-induced thrombocytopenia：a systematic review and meta-analysis.Blood，2012，120（20）：4160-4167.
［3］CROWTHER M，COOK D，GUYATT G，et al.Heparin induced thrombocytopenia in the critically ill：interpreting the 4T's test in a randomized trial.J Crit Care，2014，29（3）： e7-e15.
［4］BRYANT A，LOW J，AUSTIN S，et al.Timely diagnosis and management of heparininduced thrombocytopenia in a frequent request，low incidence single centre using clinical 4T's score and particle gel immunoassay.Br J Haematol，2008，143（5）： 721-726.
［5］中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）.中华医学杂志，2018，98（6）： 408-417.
［6］LINNEMANN B，SCHOLZ U，ROTT H，et al.Treatment of pregnancy-associatedvenous thromboembolism-positionpaper from the working group inwomen's health of the society ofthrombosis and haemostasis（GTH）.Vasa，2016，45（2），103-118.
［7］SICARD G A.Rutherford's vascular surgery and endovascular therapy.J Vasc Surg，2018，68（5）：1611-1612.
（李瑞娟）