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患者女，34岁。因“左下肢肿痛5天”于2016年12月14日入院。
现病史：患者5天前无明显诱因出现左下肢肿胀疼痛，以左大腿及小腿明显，无放射痛。2天前就诊于当地医院查左下肢深静脉彩超显示左侧髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、腘静脉、大隐静脉、小隐静脉血栓形成，左侧下肢动脉未见明显异常。门诊拟“左下肢深静脉血栓形成”收治入院。患者于1个月前行剖宫产术，术后恢复良好，目前母乳喂养中。
既往史：2012年于当地医院行“甲状腺结节切除术”，术后规律服用左甲状腺素50μg，p.o.，q.d.后定期复查甲状腺功能无异常。否认其他病史，否认外伤史，无输血史，未发现食物、药物过敏史。
入院查体：T 36.5℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 110/80mmHg，体重57kg。左下肢明显肿胀，以左大腿及小腿明显，非凹陷性，左下肢皮肤温度稍高，皮肤及组织张力升高，轻压痛；膝上10cm左大腿周径约45cm，膝上10cm右大腿周径约43cm；膝下10cm左小腿周径约36cm，膝下10cm右小腿周径约32cm；双侧股动脉、腘动脉、胫后动脉、足背动脉搏动正常。
辅助检查：D-二聚体1.74mg/L，血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能及凝血功能等检查无异常。
入院诊断：左下肢深静脉血栓形成；剖宫产术后；甲状腺结节切除术后。
主要治疗过程：患者入院后急诊行“B超引导左腘静脉穿刺置血管鞘+下腔静脉滤器置入术+左下肢深静脉置管溶栓术”。术后尿激酶导管溶栓6天（药物剂量根据血管通畅情况进行调整），第2天（D2）予以达肝素钠5 000IU，i.h.，b.i.d.抗凝；D4予以地奥司明片0.9g，p.o.，b.i.d.改善血管张力。溶栓治疗期间临床药师向患者介绍后续可考虑使用的口服抗凝药物，根据患者意愿及后续哺乳需求，决定采用华法林抗凝治疗。患者于D7停止置管溶栓，加用华法林抗凝治疗。华法林初始给药剂量为6mg，p.o.，q.n.，随后D8～D9改为华法林3mg，p.o.，q.n.。D10凝血功能检查示PT为15.80秒，INR为1.31。INR尚未达到有效抗凝范围（2.00～3.00），调整华法林剂量为4mg，p.o.，q.n.。D13凝血功能检查示PT为20.80秒，INR为1.86。再调整华法林剂量至4.5mg，p.o.，q.n.为患者办理出院手续。临床药师交代患者出院后用药注意事项，强调定期复查凝血功能的重要性。
问题1：哺乳期妇女的抗凝药物如何选择？
问题2：该患者服用的左甲状腺素对华法林抗凝治疗有何影响？如何进行监护？
根据2016年ACCP《静脉血栓栓塞性疾病的抗栓治疗》及2018年《中国血栓性疾病防治指南》相关推荐，下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）患者可选择的抗凝治疗药物包括低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA，如华法林）及直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants，DOACs，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等）。
《2020年昆士兰临床指南：妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞的预防》指出：服用华法林的哺乳期妇女，其乳汁中未检测到华法林，不会引起婴儿的抗凝效应。普通肝素（unfractionated heparin，UFH）不会进入乳汁，对哺乳期妇女是安全的，但药物半衰期较短，使用不便；LMWH极少量可进入乳汁，但口服肝素的生物利用度非常低，不大可能对乳儿产生相关临床影响。Wang等 ［1］ 应用 14 C标记方法研究了阿哌沙班在泌乳大鼠中的分布和消除，该研究中阿哌沙班表现出乳汁排泄特性，占放射性样品96%以上。Wiesen等 ［2］ 报道了一例产后肺栓塞（pulmonary embolism，PE）女性使用利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.抗凝治疗的案例。在利伐沙班抗凝治疗的第3天早晨服药前及服药后3小时、6小时、10小时通过吸奶器收集乳汁，并使用柠檬酸钠试管收集对应时间段血样，应用液相色谱串联质谱法进行利伐沙班定量分析。乳汁与血浆中利伐沙班比值为0.40，据此预估婴儿的利伐沙班相对剂量为1.30%。未检索到其他新型口服抗凝药物乳汁排泄相关文献报道。在缺乏安全性证据情况下，《2016 ISTH指南：对有生育潜力的妇女直接口服抗凝血药物的管理》及《2018实践管理指南：直接口服抗凝剂治疗深静脉血栓栓塞》中建议母乳喂养的妇女勿使用DOACs进行治疗。
综上，建议患者选用LMWH或华法林进行抗凝治疗。考虑患者用药方便性及经济性，最终该患者后续使用华法林抗凝治疗。
患者“甲状腺结节切除术”后服用左甲状腺素，疑虑左甲状腺素钠片与华法林是否存在药物相互作用。文献报道左甲状腺素可能增强华法林的作用，并且建议更频繁地INR监测和观察。Wood等 ［3］ 针对左甲状腺素钠与华法林是否存在药物相互作用进行了研究，结果显示服用左甲状腺素前后华法林剂量/INR没有差异，华法林与左甲状腺素之间不存在临床上显著的相互作用，可能不需要额外的监测。
目前患者甲状腺功能稳定，对华法林抗凝影响较小。嘱咐患者长期服用左甲状腺素钠，并定期检测甲状腺功能变化情况，以调整左甲状腺素剂量。甲状腺功能稳定的状态下，患者应规律服用华法林，使INR稳定维持在2.00～3.00，至少每月检测一次INR；若甲状腺功能出现异常，应及时排查原因，调整左甲状腺素剂量，同时加强INR的监测（3天或1周复查一次），避免发生出血或抗凝不足。
通过对该患者抗凝治疗实践，医务工作者应深刻认识到在临床工作中需对妊娠期及哺乳期血栓患者高度关注。该类人群通常对哺乳和再次妊娠存在特殊需求，在保障充分抗凝治疗的前提下，应尽量选择对哺乳影响较小的药物，如LMWH和华法林。兼顾患者基础疾病和用药情况，为患者制订个体化的监护方案，排除患者忧虑，提高患者用药依从性，使抗凝药物的临床使用更为安全、有效、经济。
［1］WANG L，HE K，MAXWELL B，et al.Tissue distribution and elimination of ［ 14 C］apixaban in rats.Drug Metab Dispos，2011，39（2）： 256-264.
［2］WIESEN MHJ，BLAICH C，MÜLLER C，et al.The direct factor Xa inhibitor rivaroxaban passes into human breast milk.Chest，2016，150（1）：e1-e4.
［3］WOOD MD，DELATE T，CLARK M，et al.An evaluation of the potential drug interaction between warfarin and levothyroxine.J Thromb Haemost，2014，12（8）：1313-1319.
（高立娜）