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患者男，51岁。因“头晕20天”于2019年2月19日入院。
现病史：患者入院前20天感冒后出现头晕，呈晕胀感，受凉后明显，加强保暖后头晕可缓解，伴鼻塞，就诊于当地诊所，考虑颈椎病，予输液治疗（具体药名不详），头晕可稍缓解，但仍反复。9天前输液时出现右上肢肿胀、疼痛，伴表面皮肤红肿、皮肤温度高，就诊于医院急诊。2019年2月10日右上肢彩超示：右侧静脉上臂段至腋静脉段血栓形成，右侧上肢动脉内膜欠光滑。2019年2月14日脑血管+椎动脉增强磁共振血管成像示：左颈内静脉乳突段、乙状窦、窦汇及上矢状窦静脉窦血栓形成；双侧椎动脉未见明显异常。现为求进一步诊治拟“静脉窦血栓形成”收入院。
既往史：患者9年前、5年前、1年前因“下肢深静脉血栓”住院，出院后均口服华法林3个月，偶尔因胃部不适擅自改为隔天服药，未规律监测INR，几次门诊记录显示INR均未达标。十余年前吸烟喝酒，2008年发病以来戒烟戒酒，偶尔喝一小杯葡萄酒，戒烟后多次复吸。父亲有冠心病病史，母亲体健，两个姐姐无血栓史、流产史，弟弟有下肢血栓病史。否认糖尿病、冠心病病史；否认食物、药物及其他过敏史。
入院查体：T 36.2℃，P 80次/min，R 18次/min，BP 118/81mmHg，体重64kg。神志清醒，对答切题，双瞳孔等圆等大，对光灵敏，双眼球活动自如，无眼颤，无复视，双侧鼻唇沟对称，双侧口角对称，伸舌居中，颈部无抵抗，四肢肌力无异常，双侧指鼻试验正常，双侧跟膝胫试验正常，四肢肌张力、腱反射正常，全身无不自主运动，深、浅神经感觉检查正常，双侧病理征未引出。
辅助检查：入院凝血指标，PT 14.10秒，INR 1.27，FIB 4.30g/L，D-二聚体0.631mg/L；血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、血脂、电解质、血清同型半胱氨酸水平、CEA等肿瘤标志物均未见异常。D7检查：PS活性＜16.00%、PC活性163.20%；AT-Ⅲ、基因 G20210A 、Ⅴ因子Leiden突变检测未见异常；狼疮样抗凝物、抗心磷脂抗体、抗核因子、类风湿因子均为阴性。
入院诊断：颅内静脉窦血栓形成（左颈内静脉乳突段、乙状窦、窦汇及上矢状窦）；下肢深静脉血栓（治疗后）；右上肢静脉血栓形成（治疗后）。
主要治疗过程：入院后予低分子量肝素钠注射液5 000IU，i.h.，q.12h.抗凝治疗，患者头晕好转。D8患者无特殊不适，予停用低分子量肝素钠注射液，予利伐沙班20mg，p.o.，q.d.治疗，药学会诊认为利伐沙班在颅内静脉窦血栓方面的使用缺乏充分的循证医学证据，且患者经济能力较差，可能会影响服药依从性，医师采纳建议，予华法林钠片3.75mg，p.o.，q.n.联合低分子量肝素钠注射液5 000IU，i.h.，q.12h.抗凝治疗。对患者进行华法林用药宣教过程中发现，患者十余年前有胃黏膜轻微糜烂史，偶尔胃部不适时自行停用华法林，隔天再继续服用。建议予以泮托拉唑钠肠溶片40mg，p.o.，q.d.抑酸护胃治疗。D10复查INR 1.25，华法林钠药量调整至5mg，p.o.，q.n.抗凝治疗。D12患者头晕症状基本缓解，NIHSS评分为0分，要求出院，予办理，出院带华法林长期服用，根据INR值调整剂量。
问题1：患者反复出现VTE的原因是什么？
问题2：如何选择适合该患者的抗凝药物？
VTE的危险因素包括原发性因素和继发性因素，任何引起血管壁、血液成分和血液流变学的改变都可能引发VTE。因此查明VTE形成的原因关系到抗凝方案的制订，故需要逐一排查。如果是可纠正的危险因素，应积极干预；如果是不可纠正的危险患者或不明原因的VTE，则建议延长抗凝时长。
该患者已排除制动、肥胖、恶性肿瘤以及药物等继发性的危险因素；原发性危险因素中，同型半胱氨酸以及抗心磷脂抗体阴性可排除，考虑到该患者有VTE家族史，进一步筛查PS活性、PC活性、AT-Ⅲ、基因 G20210A 、Ⅴ因子Leiden突变检测，结果显示PS活性＜16.00%。PS是一种主要由肝细胞生成的天然抗凝物，其不仅可作为活化PC的辅助因子，而且可促进凝血因子Ⅴa和Ⅷa的灭活，还可直接抑制凝血酶原蛋白酶复合物的形成 ［1］ 。PS缺乏可分为3种类型：Ⅰ型为PS数量的异常，表现为总PS及游离PS含量减少，且抗凝活性减低；Ⅱ型为活性异常，其特点是总PS及游离PS含量正常，但活性减低；Ⅲ型为总PS含量正常，但游离PS含量减少且抗凝活性减低。临床上95%的PS缺乏属于Ⅰ型或Ⅲ型 ［2］ 。该患者未检测PS数量，无法明确分型，且检测的时机为血栓急性期，1周前患者服用过华法林，可能引起PS降低，已建议华法林抗凝3个月后，停用华法林2周后复查。因PS缺陷患者的血栓发生率是普通人群的31倍 ［3］ ，若复查PS活性仍低下，在出血风险较低的情况下，建议长期抗凝治疗。
该患者合并上肢静脉血栓和颅内静脉窦血栓，治疗方式有取栓、溶栓和抗凝三种。该患者神志清醒，头晕、上肢红肿、疼痛、皮肤温度高等症状已改善，四肢肌力可，无癫痫发作，NIHSS评分0分，予抗凝治疗后观察疗效，如病情恶化再考虑是否行取栓或溶栓治疗 ［4］ 。
抗凝药物主要有UFH、LMWH、华法林和DOACs，其中利伐沙班在下肢DVT的治疗效果和华法林相当 ［4］ ，但在颅内静脉窦血栓的治疗方面缺乏大型的前瞻性随机对照试验。虽然个案报道或者病例对照研究显示利伐沙班治疗颅内静脉窦血栓安全有效，但研究的病例数较少，证据级别较低 ［4］ ，仍不建议在循证医学证据不充分且有替代药物的情况下超药品说明书用药。该患者的职业为水泥工，经济实力较差，无法承担较高的治疗费用，可能会影响患者的用药依从性，故建议临床停用利伐沙班。华法林抑制维生素K依赖性促凝因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）的同时也抑制PS和PC活性，在PS缺乏的患者中，华法林可以进一步减少PS数量，这可能会反过来抵消华法林的抗凝作用，从而加剧凝血，甚至在某些情况下形成新的血栓栓塞 ［5］ 。因此使用华法林治疗也存在一些风险，那么LMWH或者UFH可能是更好的选择。既往的研究表明，LMWH和UFH治疗颅内静脉窦血栓的有效率相当，但LMWH在住院死亡率、颅内出血发生率以及HIT的发生率更低 ［6］ ，所以该患者的抗凝方案首选LMWH。但患者觉得皮下注射的给药方式不方便，更愿意口服药物，故予LMWH桥接华法林抗凝治疗。在用药初期，应使用LMWH至INR≥2.00，再单独使用华法林抗凝治疗，且在治疗过程中应严密监测疗效和不良反应。该患者住院期间未发生血栓及出血事件，出院时INR为1.27，未达标，嘱出院后继续皮下注射LMWH，口服华法林，3天后返院复查INR。除了充分的抗凝，改善生活方式如避免制动、控制体重、戒烟戒酒、多饮水、控制油脂摄入、避免擅自使用激素等药物也可降低血栓复发率。因患者平日喜甜食、动物内脏，少饮水，间断吸烟，疾病重视程度和用药依从性一般，已对其进行充分的疾病教育、华法林用药教育和生活方式的宣教。
本病例患者发生过4次VTE，涉及下肢、上肢、颅内静脉窦3个部位，排除了肥胖、手术、肿瘤、制动、抗磷脂综合征以及药物等因素，筛查易栓症显示PS缺乏。因利伐沙班在颅内静脉窦血栓的治疗缺乏充分的依据，且患者不愿意皮下注射LMWH，综合考虑予LMWH桥接华法林抗凝治疗。患者目前出血风险较低，建议长期抗凝，同时定期评估出血风险，调整治疗方案。
［1］SHINOZAKI N，EBINA Y，DEGUCHI M，et al.Protein S deficiency complicated pregnancy in women with recurrent pregnancy loss.Gynecol Endocrinol，2016，32（8）：672-674.
［2］Haemostasis and thrombosis task force，british committee for standards in haematology.Investigation and management of heritable thrombophilia.Br J Haematol，2001，114（3）：512-528.
［3］中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识（2012年版）.中华血液学杂志，2012，33（11）：982-983.
［4］中华医学会神经病学分会脑血管病学组卒中诊治指南编写组.中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南.中华神经科杂志，2012，45（11）：818-823.
［5］FEHER G，ILLES Z，KOMOLY S，et al.Novel oral anticoagulants in the treatment of cerebral venous thrombosis.Int Angiol，2016，35（4）：365-368.
［6］AMEKU K，HIGA M.Rivaroxaban treatment for warfarin-refractory thrombosis in a patient with hereditary protein S deficiency.Case Rep Hematol，2018，5217301.
（林小娟）