下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
患者女，48岁。因“右下肢肿胀1周”于2017年12月26日入院。
现病史：患者2个月前因月经不规律，就诊于某院妇科后规律口服复方左炔诺孕酮片。1周前出现右下肢肿胀不适，于某院行超声检查，提示右下肢深静脉血栓形成。现为求进一步诊治，急诊拟“右下肢深静脉血栓形成”收入院。
既往史：否认既往病史，无食物、药物过敏史，个人史、家族史均无特殊。
入院查体：T 36.0℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 133/77mmHg，体重61kg。神志清醒，精神可，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，无杂音，腹平软。右下肢较对侧明显肿胀，双下肢皮肤温度正常，双侧股动脉及足背搏动可及。
辅助检查：凝血功能，TT 13.80秒，D-二聚体6.57mg/L，FDP 22.01μg/ml，余正常。下肢静脉超声提示左侧股总静脉、股浅静脉及腘静脉实性低回声（血栓形成可能）；CTA提示右肺上叶及两肺下叶肺动脉多发栓塞。外院超声检查示右下肢深静脉实质性低回声，考虑血栓形成。
入院诊断：双下肢深静脉血栓形成；肺栓塞。
主要治疗过程：患者出现左下肢肿胀不适，考虑左下肢新发血栓，双肺多发肺栓塞。患者未行下腔静脉滤器置入术，入院后（D1）予以低分子量肝素钠注射液3 200IU，i.h.，q.12h.抗凝、迈之灵片0.3g，p.o.，b.i.d.改善微循环等药物治疗，同时予以卧床休息、抬高患肢。D4临床药师建议加用口服抗凝药物，经综合考虑，加用利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.，同时停用低分子量肝素钠注射液。D7患者双下肢肿胀较前好转，予办理出院。出院带药利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.，3周后更改为20mg，p.o.，q.d.。
问题1：该患者出现VTE的原因是什么？
问题2：如何预防口服避孕药导致的VTE？
静脉血栓形成的原因可分为遗传性和后天获得性两大类，在特定患者中往往存在多重诱发因素。VTE发生风险与多种因素有关，包括高龄、肥胖、妊娠或产后、凝血因子基因突变、VTE家族和个人史、使用雌激素和孕激素、制动、手术或意外、长途飞行等 ［1］ 。
该患者既往无相关高龄、肥胖、吸烟、妊娠、家族史等高危因素，与血栓形成相关的凝血因子Ⅱ G20210A 、FVL、血栓调节蛋白基因 C1418 C＞T突变、PC、PS及AT等未行相关检测。患者因月经不规律口服复方左炔诺孕酮片，服药2个周期（每个周期21天）发生下肢DVT和PE。该例患者VTE的症状出现于使用复方左炔诺孕酮片后，用药与不良反应之间存在合理的时间关系；出现的不良反应已有相关报道；同时该患者未合并使用其他的药物。根据我国ADR相关性分析方法，可判定该例患者出现的VTE很可能是服用复方左炔诺孕酮片所致的ADR。
迄今为止，口服避孕药（oral contraceptive，OC）已有50多年的临床使用历史，以复方口服避孕药（combined oral contraceptive，COC）应用最为广泛。COC是由孕激素和雌激素按不同比例组成的人工合成甾体类激素制剂 ［2］ ，其中雌激素几乎全部是炔雌醇组成，而孕激素是各种短效避孕药中的主要成分。目前已经从第一代发展到第四代，常用的孕激素有第一代的炔诺酮和甲地孕酮、第二代的左炔诺孕酮、第三代的去氧孕烯和孕二烯酮、第四代的屈螺酮。本例患者服用的复方左炔诺孕酮为复方制剂，主要成分是左炔诺孕酮0.15mg、炔雌醇0.03mg，左炔诺孕酮属于第二代孕激素。
OC中的雌激素和孕激素通过不同途径影响凝血系统功能。雌激素可增加FIB，凝血酶原，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ浓度和活性，增加纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activitor inhibitor-1，PAI-1），增加血小板黏附和聚集，血液黏度增加，促进凝血；而AT-Ⅲ和纤溶酶原活化物（plasminogen activator，PA）的活性降低，亦与雌激素相关。孕激素能增加静脉容积和扩张性，降低血流量，对于服用仅含孕激素的避孕药者，特别是具有致血栓形成的遗传基因缺陷、静脉血栓易患因素的女性，有可能导致VTE ［3］ 。
VTE的风险与COC种类、服药疗程、体重指数（BMI）、年龄、既往有无心血管疾病等相关。以COC种类进行分析，雌激素剂量越高，VTE风险越高；与不同类型孕激素配伍，雌激素剂量相似的避孕药VTE发生的风险类似，服用雌激素量为50μg的COC，其静脉血栓风险要高于＜50μg的COC。
一项纳入36项研究的Meta结果显示，不同种类的COC均能增加女性VTE的发生率，第二代COC使用者发生VTE的风险较低，而第三、四代的COC有更高的致VTE风险。以服药疗程≤1年、1～5年、≥5年三个阶段进行分析发现，在服药初始的第1年内，患VTE的风险最高，而随着服药时间延长其风险并未增加。同时BMI＞30kg/m 2 、年龄＞35岁、吸烟、饮酒以及既往有心血管疾病者均有更高的VTE发生风险 ［4］ 。本例患者为48岁女性，服用复方左炔诺孕酮疗程≤1年，无吸烟、饮酒，既往无心血管疾病，因此具有年龄和服药疗程2项发生VTE的风险因素。
预防VTE的发生最主要的是合理使用OC。世界卫生组织的OC使用指南中表明 ［5］ ，当妇女具有以下情况时应禁用OC：VTE病史、一级亲属＜45岁时发生VTE、长期制动、具有易形成血栓的基因突变、产褥期21天以内、产后6个月以内的母乳喂养者、心血管疾病、抗磷脂抗体阳性、偏头痛、严重肝病、≥35岁吸烟者、高血压、一级亲属＜45岁有动脉疾病、糖尿病＞20年或有糖尿病相关的并发症、高脂血症、脑卒中、乳腺癌。
在确认妇女没有上述OC的禁忌证后，再综合考虑妇女的个体因素选取适宜的药物。甾体避孕药中的雌孕激素类型、剂量、用药途径不同，对机体血凝有不同的影响，目前使用低剂量的雌孕激素配方，对血凝的影响可减少至最小，从而降低栓塞危险。目前临床使用的COC，其雌激素基本是炔雌醇，其剂量有50μg、35μg、20μg、15μg等，应尽可能选择雌激素剂量较低的COC；而孕激素是各种短效避孕药中的主要成分，第一代孕激素目前临床使用较为少见，而第四代孕激素VTE发生风险最高，应尽可能选择VTE发生风险相对较低的第二代孕激素制剂。
一旦发生VTE，抗凝药物的使用是基本治疗措施，目的在于促进血栓溶解，防止新的血栓形成。权衡VTE的复发风险和抗凝治疗的出血风险，应根据不同的风险/获益比和患者自身情况决定抗凝策略，实行个体化抗凝治疗。
在使用OC前，识别危险因素（如年龄、个人史、家族史、肥胖等）是降低VTE发生风险的关键，对于存在高风险因素的患者建议选择低剂量的雌孕激素配方制剂；同时应对服用OC的患者进行随访，尤其在服药开始的3个月，一旦出现肢体肿胀或疼痛、皮肤温度升高等现象时应及时就医，早期诊断、及时治疗能够避免严重不良后果的发生。
［1］ANDERSON FA，SPENCER FA.Risk factors for venous thromboembolism.Circulation，2003，107（23 Suppl 1）：9-16.
［2］复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组.复方口服避孕药临床应用中国专家共识.中华妇产科杂志，2015，50（2）：81-91.
［3］郑荣荣，袁为标，周蓉，等.口服避孕药增加静脉血栓发病率的Meta分析.现代妇产科进展，2019，28（10）：816-819.
［4］张静，胡丽娜，许良智.以循证医学观点看待口服避孕药的静脉血栓栓塞风险.实用妇产科杂志，2012，28（10）：816-819.
［5］ALTSHULER AL，GAFFIELD ME，KIARIE JN.The WHO's medical eligibility criteria for contraceptive use：20 years of global guidance.Curr Opin Obstet Gynecol，2015，27（6）：451-459.
（杨昭毅）