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患者，男，50岁。因“左髋关节置换术后1年，右侧髋部疼痛半年余”于2019年3月5日入院。
现病史：患者半年前出现右侧髋部疼痛，行走受限，遂就诊于医院门诊，行髋部X线片示：左侧全髋关节置换术后改变，右侧股骨头缺血性坏死可能，以“右侧股骨头坏死”平诊收入院。
既往史：患者发现血友病A（FⅧ缺乏）7年余，6年前行左侧髋关节置换术，术后恢复可。1年前行左侧髋关节翻修术。否认烟酒、药物依赖等不良嗜好；否认糖尿病、冠心病病史；否认食物、药物及其他过敏史。
入院查体：T 36.4℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 140/80mmHg，体重63kg。神志清醒，精神可，全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，无杂音，腹部柔软，无压痛及反跳痛，肝脏脾脏未触及，无移动性浊音，双下肢无水肿。
专科情况检查：跛行步态，自主体位。脊柱正常生理弯曲，双下肢等长；左髋关节活动轻度受限，右侧大转子处局部叩击痛呈弱阳性，右侧腹股沟压痛阳性，纵向叩击痛阳性；“4”字试验阳性。右侧髋关节活动度：屈曲90°，伸直0°，内收15°，外展20°。足背动脉搏动正常，生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查：TT 15.9秒，APTT 76秒，PT 12.9秒；Cr 70μmol/L（Ccr 99.45ml/min）。血常规、尿常规、肝功能、血电解质、血糖、血脂均正常。
入院诊断：右侧股骨头坏死；血友病A。
主要治疗过程：患者入院后（D2）给予注射用人凝血因子Ⅷ 3 000IU，i.v.gtt.，q.12h.补充凝血因子。D4行右侧人工全髋关节置换术，术前予头孢呋辛1.5g，i.v.gtt.，q.8h.预防感染；术后予帕洛诺司琼0.25mg，i.v.，q.d.预防术后恶心呕吐，注射用奥美拉唑40mg，i.v.gtt.，q.d.抑酸护胃，氟比洛芬酯注射液100mg，i.v.gtt.，q.12h.镇痛。D5（术后第1天）给予注射用那屈肝素钙3 075Axa IU，i.h.，q.d.预防性抗凝治疗。D6停用注射用那屈肝素钙。D8将注射用人凝血因子Ⅷ调整为3 000IU，i.v.gtt.，q.d.。D11调整注射用人凝血因子Ⅷ为1 200IU，i.v.gtt.，q.12h.，加用氨甲环酸注射液1g，i.v.gtt.，q.d.抗纤溶；停用氟比洛芬酯、帕洛诺司琼。D14患者行凝血因子抑制物检测，结果示：Ⅷ因子抑制物0BU/ml；查Ⅷ因子活性59%，停用氨甲环酸注射液，继续使用注射用人凝血因子Ⅷ 1 200IU，i.v.gtt.，q.12h.，D21患者病情平稳，予以出院。
问题1：如何评价该患者围手术期凝血因子Ⅷ的替代治疗方案？
问题2：如何制订该患者的抗凝治疗方案？
血友病A是血液中凝血因子Ⅷ缺乏所致的遗传性凝血活酶生产障碍引起的出血性疾病，绝大多数为男性 ［1］ 。患者如发生关节腔内反复出血，可引起血友病性关节病，最常累及的关节为膝、肘、踝关节。根据2016年《中国血友病骨科手术围术期处理专家共识》（以下简称《共识》） ［2］ ，人工关节置换术适用于关节软骨晚期破坏，甚至出现骨性破坏、畸形，关节病变进入终末期（Ⅳ级病变），疼痛和活动受限不能缓解的患者，可有效改善其生活质量。
血友病性关节病在合理的凝血因子替代治疗下，可相对安全地接受手术。但血友病性骨关节病手术又不同于普通的骨关节病手术，围手术期凝血因子的替代剂量、持续时间、手术适应证的掌握，凝血因子抑制物的检测与处理等因素均可影响手术的安全性与临床效果 ［2］ 。该患者围手术期凝血因子Ⅷ的替代治疗方案包括以下几个阶段。
术前（D2～D3）：此阶段使用注射用人凝血因子Ⅷ 3 000IU，i.v.gtt.，q.12h.补充凝血因子治疗，根据《共识》，血友病A首选基因重组因子Ⅷ制剂或血浆源性因子Ⅷ浓缩物，其次选冷沉淀或新鲜冰冻血浆，该患者药物选择合理。剂量选择上，为了简化计算，根据《共识》，选择下述公式计算所需的凝血因子Ⅷ剂量，即每次所需FⅧ制品的剂量（U）=患者体重（kg）×（所需达到的血浆FⅧ：C水平%-实际所测的FⅧ：C水平%）/2，患者拟行的髋关节置术属于骨科大手术 ［3］ ，根据《共识》，对于大型手术，替代治疗要求手术日时，FⅧ：C应达到50%～100%的水平。该患者为重型血友病A患者，本身所含的FⅧ水平可忽略不计，体重约为60kg，经计算，患者首次需要的FⅧ剂量为1 500～3 000IU。由于FⅧ的半衰期为8～12小时，故首剂输注后应每8～12小时再输注首剂的一半，以维持所需的FⅧ：C水平，且应在首剂输注之后，尽早（一般不超过8小时）开始手术。该患者术前给予注射用人凝血因子Ⅷ 3 000IU，i.v.gtt.，q.12h.，维持剂量略大，综合上述建议，应首次可给予注射用人凝血因子Ⅷ 1 500～3 000IU，在首剂输注后，每8～12小时再输注750～1 500IU，以维持所需达到的FⅧ：C水平。
术日及术后1～3天（D4～D7）：患者3月8日行右侧人工全髋关节置换术，至术后第3天，均使用注射用人凝血因子Ⅷ 3 000IU，i.v.gtt.，q.12h.，根据《共识》，手术当天及术后1～3天，替代治疗要求FⅧ达到50%～100%的水平，即与术前方案一致，考虑手术消耗FⅧ，有时FⅧ的需要量会大于预期，可在术中酌情追加 ［2］ 。综合分析后，该患者可：术前输注3 000IU凝血因子Ⅷ以补充术中可能出现的凝血因子损耗，术后每8～12小时给予750～1 500IU凝血因子Ⅷ维持，至术后第3天。
术后4～6天（D8～D10）：该阶段患者的替代治疗方案为注射用人凝血因子Ⅷ 3 000IU，i.v.gtt.，q.d.，根据《共识》，血友病患者行外科大型手术，在术后4～6天，替代治疗中要求FⅧ达到40%～80%的水平。按照上述公式计算，需要的FⅧ剂量为1 200～2 400IU，维持剂量为：每8～12小时使用600～1 200IU。FⅧ的半衰期为8～12小时，每天给药，则有一部分凝血因子浓度处于空白期，因此建议每天2～3次给药，以确保相对稳定的治疗量凝血因子浓度。因此建议方案如下：从术后第4天起，首剂给予1 200～2 400IU FⅧ，随后600～800IU，q.8～12h.至术后第6天。
术后7～14天（D11～D18）：该阶段患者的替代治疗方案为注射用人凝血因子Ⅷ 1 200IU，i.v.gtt.，q.12h.，根据《共识》，血友病患者行外科大型手术，在术后7～14天，替代治疗中要求FⅧ达到30%～60%的水平。按照上述公式计算，需要的FⅧ剂量为900～1 800IU，维持剂量为每8～12小时使用450～900IU，至出院或至术后伤口痊愈。该患者自术后第7天起，首剂凝血因子Ⅷ 1 200IU，首次剂量合适，维持剂量继续使用凝血因子Ⅷ 1 200IU，i.v.gtt.，q.12h.直至出院（D21），患者D14行凝血因子抑制物检测，查Ⅷ因子抑制物为0，说明反应性抑制物阴性，暂不需额外处理；查Ⅷ因子活性59%，在30%～60%的推荐范围内，因此该患者术后延展期的凝血因子替代方案合适。
从理论上讲，血友病A患者由于缺乏凝血因子Ⅷ，与普通患者相比，接受骨科大手术时具有相对低的血栓栓塞风险。根据回顾性研究结果 ［4］ ，在1年的随访中，行人工全髋关节置换（total hip arthroplasty，THA）或人工全膝关节置换（total knee arthroplasty，TKA）的患者未发现存在临床VTE证据。另一项研究中 ［5］ ，观察到使用凝血因子替代治疗的血友病患者在行TKA或THA后，无症状性VTE发病率较低，症状性VTE与未行血栓预防的一般人群的发病率相似（4.3%，95% CI，0.5%～14.8%）。由于血友病患者骨科大手术后VTE的发生率不详，即便发生VTE，也往往与其他血栓危险因素有关，目前血友病患者择期手术的止血和血栓预防尚未达成共识 ［6］ ，但整个团队应意识到血栓形成的可能性，并对相关临床症状和体征保持警惕。根据《共识》，目前国内普遍接受的建议为：术后无须常规接受抗凝治疗，但该患者术后使用LMWH抗凝2天，《共识》建议虽无须常规抗凝，但仍应接受其他预防VTE的措施，如使用弹力绷带、采用静脉泵、早期主动踝关节背曲训练和及早下床活动等。因此该患者术后第3天停用LMWH抗凝，但可加用物理预防，辅以功能锻炼和早起活动，从而减轻VTE风险。
本病例为右侧股骨头坏死的血友病A患者，行右侧人工THA，围手术期止血与抗凝方案调整的报道。手术风险评估上，在个性化凝血因子替代治疗的前提下，对此类患者行THA是安全的，术后无须常规接受抗凝治疗，但仍应接受其他VTE预防措施，如使用弹力绷带、静脉泵、早期主动踝关节背曲训练及早期下床等。该病例入院期间仅进行了一次Ⅷ因子活性测定，建议对血友病A应在术中及术后每天监测相关凝血因子水平（FⅧ：C），这样既可精确调整凝血因子制剂的剂量，还有助于及时发现抑制物。因此，对拟行髋/膝关节置换的血友病A患者，围手术期需注意血液学检测及凝血因子补充，实行个性化监护，术后一般不给予抗凝药物预防VTE，但需注意及时进行机械预防（分级加压弹力袜或足底静脉泵），为此类患者安全度过围手术期保驾护航。
［1］中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血友病诊断与治疗中国专家共识.中华血液学杂志，2011，32（3）： 212-213.
［2］中华医学会骨科学分会，中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中国血友病骨科手术围手术期处理专家共识.中华骨与关节外科杂志，2016，9（5）： 361-370.
［3］中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南.中华骨科杂志，2016，36（2）： 65-71.
［4］RAZA S，KALE G，KIM D，et al.Thromboprophylaxis and incidence of venous thromboembolism in patients with hemophilia A or B who underwent high-risk orthopedic surgeries.Clin Appl Thromb Hemost，2016，22（2）： 161-165.
［5］BUCKNER TW，LEAVITT AD，RAGNI M，et al.Prospective，multicenter study of postoperative deep-vein thrombosis in patients with haemophilia undergoing major orthopaedic surgery.Thromb Haemost，2016，116（1）： 42-49.
［6］ESCOBAR MA，BREWER A，CAVIGLIA H，et al.Recommendations on mult.i.d.isciplinary management of elective surgery in people with haemophilia.Haemophilia，2018，24（5）： 693-702.
（赵淑娟 刘影）