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患者女，59岁。因“发热、咳嗽、咳痰1个月”于2019年4月24日入院。
现病史：患者诉1个月前因跌倒后右上臂疼痛、轻微皮肤损伤至当地县医院行X线检查，提示右肱骨骨折。住院行手术治疗，住院第2天开始出现发热，最高体温39℃，无畏寒、寒战，偶有咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，不易咳出，无其他不适。予右上臂石膏固定、抗感染等治疗（具体不详）。患者仍有反复发热、咳嗽、咳痰，遂转至某大学附属医院住院治疗，家属诉行胸部CT检查后予调整抗感染治疗（具体不详）。患者仍有反复发热，体温波动在38～39℃，仍有咳嗽、咳痰，痰不易咳出。为进一步诊治，拟“社区获得性肺炎”收入院。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史，否认肝炎、结核，否认手术、输血史，否认食物、药物过敏史。
入院查体：T 38.9℃，P 108次/min，R 23次/min，BP 127/80mmHg，体重61kg。神志清醒，呼吸稍促，两上肺呼吸音粗，两下肺呼吸音稍弱，可闻及少许湿啰音，未闻及干啰音、胸膜摩擦音。心音有力，心律齐，无杂音。腹膨隆，腹肌软，无压痛及反跳痛，肝脾触诊不佳，移动性浊音无法配合检查，肠鸣音正常。双下肢无水肿。右上肢石膏固定在位，桡动脉搏动可，左上肢肌力5级，双下肢肌力不配合检查。四肢肌张力尚可。
辅助检查：血常规，WBC 11.43×10 9 /L，NE% 84.90%，CRP＞200mg/L；凝血功能，PT 13.30秒，APTT 36.60秒，TT 15.40秒，FIB 4.15g/L，FDP 11.70μg/ml，D-二聚体3.46mg/L；尿常规，尿潜血+-，白细胞+++，白细胞镜检+++/HP，脓细胞镜检+；Ccr 117ml/min，肝功能、血电解质、血糖、血脂均无异常。血管彩超提示：左侧股总静脉、股浅静脉上段血栓形成（不完全栓塞）。
入院诊断：社区获得性肺炎；右肱骨骨折；尿路感染；左侧股总静脉、股浅静脉上段血栓形成。
主要治疗过程：入院后针对肺部感染及尿路感染给予头孢哌酮钠舒巴坦钠（1∶1）2g，i.v.gtt.，q.8h.治疗；针对 DVT 给予利伐沙班 15mg，p.o.，b.i.d.。D5患者诉晨起解暗红色血尿，尿常规提示尿潜血+++，红细胞镜检++++/HP，PT 19.00秒，Hb 102g/L，考虑有活动性出血的可能，当天即停用利伐沙班。D6药学会诊建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，换用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g，i.v.gtt.，q.8h.，监测尿常规及凝血功能，待血尿症状基本好转后再给予LMWH联合华法林抗凝治疗，联用3～5天华法林达标后停用LMWH，考虑患者尿路感染未控制且入院后查尿潜血+-，建议暂将INR维持在较低水平（1.80～2.50）。D7更换为哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染。D9尿常规提示尿潜血+-，白细胞+-，INR 1.09，即加用那屈肝素钙6 150IU，i.h.，q.12h.+华法林3mg，p.o.，q.n.。D12测INR 1.31，予停用那屈肝素钙。D14测INR 1.73。D17复查胸片提示炎症基本消退，尿常规无异常，体温正常，无其他不适，提示患者感染基本控制，无相关出血等表现，病情稳定给予出院。出院时考虑患者依从性不佳，与患者商量后将华法林重新更换为利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.，带药出院继续抗凝治疗。随访未再有出血情况。
问题1：该患者血尿的原因是什么？
问题2：如何处理该患者的出血并调整抗凝治疗方案？
患者血尿的原因主要包括泌尿系感染、结石、先天发育异常、肿瘤、外伤以及药物等。通过对该患者的病情及用药分析，考虑其出现血尿的原因为其本身的疾病因素（尿路感染）加上药物因素（利伐沙班及头孢哌酮钠舒巴坦钠）共同作用的结果。首先，该患者有尿路感染，入院时查尿潜血+-，已经存在出血倾向。其次，患者使用的药物中头孢哌酮钠舒巴坦及利伐沙班均对凝血功能有影响。头孢哌酮钠舒巴坦钠可引起血小板减少、PT延长等不良反应。在其说明书中【警告】一栏明确指出已有头孢哌酮钠舒巴坦钠有关的严重出血包括致死性情况的报告。主要机制为头孢哌酮分子结构中的 N -甲基硫代四氮唑侧链可在肝脏代谢成二聚体，干扰谷氨酸的代谢，致凝血酶原生成减少，是引起凝血功能异常的主要原因；头孢哌酮主要由肠道排泄，肠杆菌对第三代头孢菌素类药物极为敏感，肠杆菌受到抑制可直接导致维生素K的生成减少，肠杆菌还能与体内的维生素K作用使其消耗增加，以上共同作用造成维生素K的缺乏，从而影响维生素K相关凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，引起凝血机制异常导致出血；大部分患者在应用该药3～12天出现凝血功能异常，多表现为皮肤出血点、血尿等 ［1］ 。患者使用该药D5出现血尿，当日复查PT 19.00秒，较前升高，不排除与使用该药有关。
利伐沙班是一种直接Ⅹa因子抑制剂，可直接、高度选择性和竞争性地抑制游离和与纤维蛋白结合的Ⅹa因子，阻断凝血酶生成从而抑制血栓形成。利伐沙班通过口服给药，起效迅速，药效可预测，使用过程中无须常规监测凝血指标，与食物、药物间相互作用少，目前已被广泛应用于非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）、DVT及PE的抗凝治疗 ［2］ 。EINSTEIN-DVT Ⅲ期临床研究对利伐沙班治疗DVT的效果以及安全性进行了评估，结果显示利伐沙班可以达到与标准治疗（LMWH与华法林合用）同样的疗效，且大出血及致死性出血的发生率低，安全性较高 ［3］ 。之后其他临床试验也得出了相似的结论 ［4］ 。虽然利伐沙班大出血的发生率较华法林少，安全性较高，但是出血仍是其主要的不良反应，而且呈剂量依赖性 ［5］ 。出血可表现为轻微出血、严重出血或危及生命的出血。轻微出血包括鼻衄、牙龈出血、瘀斑、月经量增多等；严重出血表现为消化道出血、肉眼可见血尿等；危及生命的出血例如颅内出血等 ［6］ 。利伐沙班说明书中亦注明，临床研究中，与VKA（如华法林）相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多黏膜出血（鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血）和贫血。该患者有尿路感染，尿潜血+-，存在出血倾向，在出现肉眼血尿时正联合使用利伐沙班及头孢哌酮钠舒巴坦钠，存在时间相关性，所发生的不良反应属于药品说明书中已知的不良反应类型。停用两药后血尿好转，未再联合使用两种药物；而患者出院后更换为利伐沙班抗凝治疗，随访未再有出血事件。故认为该不良反应的发生与利伐沙班及头孢哌酮钠舒巴坦钠的相关性评价为“很可能”。
《利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册》（以下简称《建议》）指出 ［6］ ：发生轻度出血或局部出血时，首先应延迟或暂停给药，行局部压迫止血。严重出血时停用利伐沙班；可给予药用炭或洗胃，减少药物吸收。进行局部压迫止血。根据情况评估是否需要采取手术，给予补液、输血、血流动力学支持治疗等措施。必要时可给予止血治疗，如凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）、新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）、重组凝血因子Ⅶa。危及生命的出血：停用利伐沙班；如可能应手术止血；同时给予补液、输血、血流动力学等支持治疗，并积极给予PCC、FFP等止血治疗。
该患者出现血尿当天即予停用利伐沙班，之后再无出血表现。因患者感染未完全控制，尿常规中白细胞仍有++，考虑仍存在出血风险，故建议针对患者尿路感染及肺部感染，选用对凝血功能影响较小且能覆盖大部分病原菌的抗菌药物（哌拉西林钠他唑巴坦钠）；患者DVT诊断明确，仍需要进行抗凝治疗，建议在泌尿系统出血基本控制后将抗凝药物更换为可对抗凝强度进行监测的华法林，在尿路感染未完全控制前，暂将INR值维持在较低水平（1.80～2.50），以降低出血风险。当患者出血情况基本控制后再根据INR值调整华法林剂量，使INR值维持在2.00～3.00。患者出院时考虑依从性不佳，且可逆性的出血危险因素已去除（尿路感染已经好转），出血风险相对较小，因此重新更换为利伐沙班15mg，p.o.，b.i.d.抗凝治疗，而后随访未再有出血及栓塞情况发生。在利伐沙班的使用上，建议患者从抗凝治疗开始前3周使用15mg，p.o.，b.i.d.，之后更改为维持剂量20mg，p.o.，q.d.抗凝治疗。该患者无DVT家族史，无肿瘤病史，考虑其发生DVT的原因为骨折后反复发热咳嗽，长期卧床所导致，属于一过性因素，目前骨折及肺部感染已经恢复，危险因素已经解除，建议其抗凝疗程为3个月。
本病例为社区获得性肺炎及尿路感染合并DVT患者使用抗凝药物后出现血尿的案例，经排查和分析，考虑其出现血尿的原因与其自身的疾病（尿路感染）及使用对凝血功能有影响的药物（利伐沙班及头孢哌酮钠舒巴坦钠）有关。尿路感染为可逆性的出血危险因素，经抗感染治疗好转后可以消除，而在药物的选用上，特别是对于这类有出血风险的患者，应注意避免联用对凝血功能有影响的药物，以防止出血事件的发生。因此患者在使用抗凝药物治疗前及治疗过程中应注意评估出血风险，纠正可逆的出血危险因素，注意药物对疾病本身的影响以及药物之间可能存在的相互作用，以确定适当的治疗方案，保证患者的用药安全、合理、有效。
［1］吴斌，戴晓琴，张春红，等.头孢哌酮/舒巴坦钠对凝血功能的影响及处理.中国急救医学，2013，33（3）：228-230.
［2］AGENO W，GALLUS AS，WITTKOWSKY A，et al.Oral anticoagulant therapy：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis：American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest，2012，141（2 suppl）：e44s-e88s.
［3］BAUERSACHS R，BERKOWITZ SD，BRENNER B，et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism.N Engl J Med，2010，363（26）： 2499-2510.
［4］SCHULMAN S.Advantages and limitations of the new anticoagulants.J Intern Med，2014，275（1）： 1-11.
［5］PICCINI JP，HELLKAMP AS，WASHAM JB，et al.Polypharmacy and the efficacy and safety of rivaroxaban versus warfarin in the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation.Circulation，2016，134（2）： 352-360.
［6］中华医学会外科学分会血管外科学组.利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册.中国血管外科杂志（电子版），2013，5（4）： 209-213.
（苏恒海）