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患者女，35岁。因“胚胎移植术后30周+3天，不规律腹紧2天”于2015年3月9日入院。
现病史：患者于2014年8月25日行胚胎移植术，术后黄体酮注射液40mg，i.m.，q.d.，地屈孕酮片20mg，p.o.，q.d.保胎治疗，9月9日出现“卵巢过度刺激综合征”，予以低分子量肝素钙0.4ml，i.h.，q.d.，9月12日调整为低分子量肝素钙0.3ml，i.h.，b.i.d.治疗18天停用。9月28日发现右侧颈部肿胀，轻度疼痛，无吞咽困难，外院超声检查示：右侧颈静脉汇入处异常所见，考虑血栓形成。就诊于某院，血管外科建议冰敷，10月2日出现吞咽困难，自觉右侧颈部肿胀、疼痛加重，右上肢肿胀伴轻度头晕，查体可见右侧颈部及锁骨上区肿胀疼痛，触痛，右侧颈部及右上臂可见迂曲扩张静脉血管，颈部血管彩超示右侧颈内静脉及右侧锁骨下静脉近端血栓形成，考虑右侧颈内静脉血栓形成。10月3日开始使用达肝素5 000IU，i.h.，q.12h.抗凝治疗至今。
既往史：否认妊娠期糖尿病、高血压病史，否认药物、食物过敏史。
入院查体：T 36.4℃，P 88次/min，R 20次/min，BP 110/70mmHg，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音及胸膜摩擦音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及胸膜摩擦音，未见异常血管征，双下肢无水肿。妇科检查：宫颈外口闭，无活动性出血。阴道检查：颈管0.5cm，质软，中位，先露头，宫缩时宫口开1指。
辅助检查：血常规，WBC 15.52×10
9
/L，RBC 3.5×10
12
/L，Hb 113g/L，HCT 30.6%，NE% 86.6%，LY% 7.9%，NE 13.45×10
9
/L；生化指标，GPT 13IU/L，GOT 10IU/L，Ca
2+
2.06mmol/L，Mg
2+
0.73mmol/L，Na
+
132.6mmol/L，
17.70mmol/L；凝血功能，TT 11.5秒，FIB 4.73g/L，D-二聚体0.40mg/L，PLT、血糖、肾功能、胆固醇及甘油三酯等无异常。2015年1月29日超声宫内孕双活胎，一头位一臀位。
入院诊断：右颈内及右锁骨下静脉血栓；卵巢过度刺激综合征；双胎妊娠；胚胎移植术后；体外受精-胚胎移植术后；宫内孕30 +4 周、G1P1、ROP/ROP、已产。
主要治疗过程：患者入院后予行相关检查，产前有咽痛，无发热、咳嗽、流涕、吐泻等不适，产前12小时停用达肝素。2015年3月10日8：50顺产娩出一男婴和一女婴，患儿入新生儿监护室，患者分娩后继续达肝素5 000IU，i.h.，q.d.抗凝治疗。因患儿胃潴留明显，行母乳肠内微量持续泵入后转为管饲喂养。患者及患儿未出现出血等不良反应，病情平稳予以出院。
问题1：该患者发生颈内及锁骨下静脉血栓的原因是什么？
问题2：患者妊娠期的抗凝治疗方案和围产期的抗凝治疗方案如何考量？
问题3：患者分娩后继续抗凝药物的使用，应如何进行母乳喂养？
卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）为体外受孕辅助生育的主要并发症之一，是一种人体对促排卵药物产生过度反应，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性异常、异常体液和蛋白外渗到人体第三间隙为特征而引起的一系列临床症状的并发症。由于毛细血管通透性增加、体液积聚于组织间隙，导致腹水、胸腔积液，从而导致血容量减少、血液浓缩和血液高凝状态，VTE的发生率大大升高 ［1，2］ 。OHSS分为早发型和迟发性，该患者2014年6月予以超长方案促排卵治疗，8月22日取卵，具有医疗性诱因，取卵2天后出现轻微下腹胀，8月25日行胚胎移植，术后1周腹胀症状加重，症状提示早发型OHSS可能性大，B超检查提示盆腔内见大量液性暗区，最大深度64mm，子宫及肠管漂浮，双膈下探及液性暗区，双侧卵巢增大，OHSS诊断明确。入院当日HCT 27.7%，显著降低，出凝血功能提示D-二聚体0.93mg/L，超声提示颈内静脉血栓形成，远端血管呈高凝状态，从时间、诱因、临床表现等均符合OHSS导致高凝状态从而导致血栓的诊断。
预防治疗方面：针对OHSS的患者，在合并额外2～3个危险因素时应该预防血栓栓塞，包括住院的OHSS、年龄大于35岁、肥胖、活动不便、有血栓形成的个人史或家族史、血栓形成倾向等 ［2，3］ 。该患者35岁，既往体健，入院后筛查常见抗心磷脂抗体、PC、PS等未见明显异常，胚胎移植术后考虑OHSS诊断而住院，有预防使用抗凝治疗的指征。预防措施建议采用预防剂量的LMWH 20mg，i.h.，q.12h.或肝素5 000U，i.h.，q.12h.，对于已经妊娠的患者，缓解时间可能较非妊娠患者延长，应该相应延长支持性治疗和必要的抗凝措施。该患者胚胎移植术后，妊娠状态，体重51kg，予以 LMWH 0.4ml，i.h.，q.d.，随后 0.3ml，i.h.，b.i.d.18 天，用法用量均合理，但该患者治疗疗程较短。
治疗方面：患者孕8周时发现颈内静脉及锁骨下静脉血栓，有进行性发展趋势，考虑血栓位于机要血管，溶栓对于妊娠为绝对禁忌，故应进行抗凝治疗。根据ACCP-9对于妊娠期VTE、易栓症抗凝治疗相关指南，对于人工授精的女性，不推荐常规血栓预防（1B），对于人工授精后发生OHSS的女性，建议血栓形成预防（预防剂量的LMWH）用于临床OHSS缓解后3个月优于不预防（2C） ［4，5］ 。药物选择方面：华法林会透过胎盘屏障，母体和胎儿血药浓度类似，在妊娠前3个月，有证据表明华法林会导致香豆素相关的鼻部发育畸形、肋骨发育不全和致命性的中枢神经发育异常、流产和胎儿出血等，是已知引起胎儿畸形的药物。故并不推荐使用VKA治疗（1A）。在孕妇急性VTE的治疗中，推荐应用剂量调整的皮下注射LMWH治疗优于剂量调整的UFH（1B）。一项关于妊娠期使用LMWH预防或治疗VTE的多项研究的系统评价纳入了64项研究，共计2 777次妊娠 ［6］ ，结果表明LMWH安全性和有效性良好，故该患者使用LMWH抗凝治疗合理。孕期需定期监测患者出血倾向和血小板情况。药物剂量方面：患者体重51kg，予以治疗剂量的达肝素钠注射液100IU/kg，i.h.，q.12h.（考虑药物规格和注射的方便性，5 000IU，i.h.，q.12h.合理），用法用量和给药途径均合理。
抗凝时长方面：建议抗凝药物应持续至少产后6周（总疗程至少3个月）（2C）。对于应用剂量调整的LMWH治疗的孕妇计划分娩时，推荐在引产或剖宫产（或轴索麻醉的预计时间）前至少24小时停用LMWH（1B）。患者此次发生血栓的血管为机要血管，需积极抗凝治疗至计划分娩前24小时。该患者发现颈内静脉血栓后开始使用治疗剂量达肝素，直至顺产前12小时停用，停用时机合理。
患者分娩后，应继续接受抗凝治疗至产后6周，但涉及母乳喂养问题。考虑患儿出生时为超低体重儿，营养方面计划配方奶喂养加母乳喂养，存在哺乳期间LMWH是否会经过乳汁分泌的疑问。达肝素说明书示：目前尚无资料显示是否通过乳汁分泌；查阅 UpToDate 和 Micromedex 数据库，在一项15人使用LMWH预防血栓的哺乳期母亲的研究中 ［7］ ，尽管在乳汁中仅有少量抗Ⅹa因子活性检出（抗Ⅹa活性：母乳/血浆＜0.025～0.224），LMWH经口服在胃肠道吸收很少，但目前尚无针对早产儿的研究，故在更多证据获得前，建议使用LMWH抗凝的患者谨慎哺乳 ［4，5］ 。
如因营养需要必须母乳喂养，建议尽量在下次给药前，即谷浓度时或给药后2小时后哺乳，尽量减少药物在乳汁中的浓度，并密切监测患儿皮肤、胃肠道的出血症状，如有条件定期监测患儿出凝血指标。
本案例就人工授精后导致OHSS，从而引起VTE的孕妇的抗凝治疗进行用药分析，因国内缺乏相应指南指导，通过查阅国外相关指南和文献，结合患者个体情况，对于患者妊娠期和哺乳期的抗凝方案给出抗凝治疗的建议，使妊娠期间抗凝治疗和产褥期哺乳有据可依，保障患者和患儿的用药安全。
［1］SHMORGUN D，CLAMAN P.The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome.J Obstet Gynaecol Can，2011，33（11）： 1156-1162.
［2］Practice committee of American society for reproductive medicine.Ovarian hyperstimulation syndrome.Fertil Steril，2008，90（5Suppl）： S188-S193.
［3］WHELAN JG，VLAHOS NF.The ovarian hyperstimulation syndrome.Fertil Steril.2000，73（5）： 883-896.
［4］GUYATT GH，AKL EA，CROWTHER M，et al.Executive summary： antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9 th ed： American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest，2012，141（2 Suppl）：7S-47S.
［5］BATES SM，GREER IA，MIDDELDORP S，et al.VTE，thrombophilia，antithrombotic therapy，and pregnancy： antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9 th ed：American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest，2012，141（2 Suppl）： e691S-e736S.
［6］GREER IA，NELSON-PIERCY C.Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy： a systematic review of safety and efficacy.Blood，2005，106（2）： 401-407.
［7］RICHTER C，SITZMANN J，LANG P，et al.Excretion of low molecular weight heparin in human milk.Br J Clin Pharmacol，2001，52（6）：708-710.
（王梓凝 向倩）