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患者男，100岁。因“2型糖尿病”于2015年起长期住院。
现病史：2008年患者确诊为“2型糖尿病”，长期口服阿卡波糖50mg，p.o.，t.i.d.治疗。因血糖控制不佳，给予精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）6U，i.h.，b.i.d.，空腹血糖控制在5.0～7.5mmol/L，餐后血糖控制在9.0～12.0mmol/L。
既往史：慢性支气管炎病史40余年；1999年诊断为高血压，近年来患者血压控制在140/90mmHg左右；冠心病病史20余年，因二度Ⅱ型房室传导阻滞，于2003年行永久性起搏器植入术，2013年更换起搏器，近来无心绞痛发作；2008年3月行左眼白内障囊外摘除联合人工晶体植入术；2010年体检时发现颅内占位性病变，诊断为脑膜瘤，多年来复查未见该病变变化；2011年7月检查发现胰头部钙化灶，胰尾部囊肿，胰管扩张，定期复查无明显变化；2011年诊断为阿尔茨海默病；前列腺增生病史10余年。
入院查体：T 36.3℃，P 60次/min，R 18次/min，BP 122/57mmHg，对答不切题，双下肢肌力4+级，病理征阴性。
辅助检查：2016年1月5日查房时发现患者左下肢肿胀。左髌骨上10cm处腿围36cm，左髌骨下10cm处腿围26.5cm；右髌骨上10cm处腿围33cm、右髌骨下10cm处腿围21.5cm；双大腿周径差为3cm，双小腿周径差为5cm。双下肢无明显畸形，左下肢非凹陷性肿胀，局部皮肤略红，压痛（±）。考虑可能出现下肢DVT。行下肢超声检查示，左下肢髂股静脉及腘静脉内充满低回声，血管压不扁，其内均未见彩色血流。实验室检查，D-二聚体 6.30mg/L，PO 2 102mmHg，PCO 2 45mmHg，Cr 79μmol/L，Ccr 40ml/（min·1.73m 2 ），血常规、肝功能等其他未见明显异常。肺部CT示，双肺多发陈旧性病灶。
入院诊断：左下肢深静脉血栓形成；2型糖尿病；慢性支气管炎；高血压病；冠心病；阿尔茨海默病；前列腺增生；左眼白内障囊外摘除联合人工晶体植入术后；脑膜瘤。
主要诊疗过程：患者左下肢深静脉血栓形成诊断明确，因无法配合肺通气灌注扫描，家属不同意行CT肺动脉造影（CT pulmonary arteriography，CTPA），未进一步行排除肺栓塞诊断的相关检查，但患者无明显肺栓塞症状，例如呼吸困难、胸痛、咯血，且呼吸功能尚可，生命体征平稳，故仅给予心电监测等手段临床观察。1月5日开始使用依诺肝素钠注射液4 250IU，i.h.，b.i.d.，停用阿司匹林肠溶片。1月12日经与家属充分沟通后抗凝治疗方案由依诺肝素改为利伐沙班片15mg，p.o.，q.d.。3月4日复查超声：左下肢髂股静脉及股深、股浅静脉可见有低回声团，其中心可见彩色血流通过，约1/2，腘静脉内可见彩色血流通过，未见低回声团，复查D-二聚体1.79mg/L。考虑患者仍有下肢静脉血栓存在，继续给予抗凝治疗。3月11日发现患者无明显诱因左眼结膜出血，考虑与利伐沙班不良反应有关，给予调整剂量为10mg，p.o.，q.d.继续抗凝治疗。3月18日眼结膜出血吸收，且未再出现。7月2日发现患者大便潜血呈阳性，考虑药物不良反应发生，给予奥美拉唑肠溶片20mg，p.o.，q.d.，复查D-二聚体0.44mg/L，凝血系列其他指标未见异常。复查超声：左下肢股深、股浅静脉内彩色血流充盈欠佳，左髂股静脉血栓内彩色血流充盈尚可。考虑抗凝治疗有效，血栓基本消融，遂停用利伐沙班，改为口服阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.。7月9日大便潜血转为阴性。该患者使用利伐沙班抗凝治疗6个月期间，肝肾功能、其他凝血指标等检验指标未见明显变化，未出现严重出血事件。
问题1：该患者为何选用利伐沙班治疗DVT？
问题2：高龄老年人如何制订利伐沙班的剂量和疗程？
DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起PE，严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。DVT的主要原因是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态。危险因素包括长期卧床、肢体制动、大手术或创伤后、肿瘤或家族史等 ［1］ 。年龄因素在下肢DVT的发病中占有比较重要的地位，国外资料显示，40岁以前年发病率约为万分之一，45岁以后迅速增加，到80岁可达6‰。另据Bannink等研究显示，随年龄增长DVT发生率呈现持续上升趋势，高龄组DVT发生率达到幼年组的1 000倍以上 ［2］ 。
抗凝治疗是DVT治疗基础，传统口服抗凝药物华法林作为临床一线药物已使用多年，疗效及安全性证据确凿、充分，但存在需要连续监测、药物或食物对其疗效影响较大等缺点。利伐沙班具有起效迅速，药效可预测，无须常规监测凝血指标监测及调整剂量等优势 ［2］ ，在治疗急性期DVT与其传统标准治疗（LMWH与华法林）疗效相当，长期治疗也同样有效，且大出血事件、主要脏器出血发生率低 ［3，4］ ，但目前应用于高龄老年人尚缺乏大量证据，故抗凝药物选择是该病例治疗中的首要问题。该病例患者存在颅内占位，提示颅内血管分布情况复杂，应警惕颅内出血事件发生，而在例如颅内出血等致死性出血事件的发生率中，利伐沙班略好于传统口服抗凝药物华法林 ［4］ 。且本病例中，虽曾考虑使用传统抗凝药物华法林，但患者家属明确表示不愿频繁抽血检测相关检验指标，也成为该患者使用新型口服抗凝药物的原因之一。
对于一般急性深静脉血栓患者，利伐沙班的标准治疗剂量为15mg，p.o.，b.i.d.3周，此后20mg，p.o.，q.d.至少3个月，并根据DVT的危险因素来决定长期治疗的时间。对于Ccr 30～49ml/min的患者，应进行获益/风险评估。如出血风险超过DVT复发风险，必须考虑将剂量从20mg，p.o.，q.d.降为 15mg，p.o.，q.d. ［3］ 。该病例中患者高龄，Ccr 30～49ml/min，属出血高风险人群，故选择15mg，p.o.，q.d.作为治疗剂量。患者出现出血症状后，再次降低剂量，从该病例来看仍可达到治疗效果。虽然利伐沙班10mg，p.o.，q.d.不是指南推荐的标准治疗剂量，但多个个案报道及小样本研究结果显示，在高龄人群中与标准剂量疗效无显著差异 ［5］ 。
高龄既是出血风险因素，又是血栓栓塞风险因素 ［6］ 。加之该患者长期卧床，也是血栓形成的危险因素，是否应给予延长抗凝治疗应评估收益/风险，决定延长抗凝治疗的患者，仍应定期（例如每年）重新评估是否继续治疗 ［6］ 。虽然对于高龄老年患者延长抗凝时间是否会增加出血风险尚无大样本临床试验支持，但就目前掌握的小样本以及个案报道来看，高龄患者出血风险的增高与每日所用利伐沙班剂量相关，而长期使用并未显著增加出血事件发生。该患者已达到长期抗凝时间（3个月），因仍有血栓存在，且D-二聚体仍处于较高水平，故予以延长抗凝时间。6个月后，患者血栓消失，D-二聚体恢复至正常范围，抗凝治疗结束。有研究显示在继续监测D-二聚体、复查下肢血管超声的基础上，给予口服小剂量阿司匹林，在预防血栓复发事件中亦能使患者获益 ［6］ 。因此该患者停用利伐沙班后，改为口服阿司匹林肠溶片100mg，p.o.，q.d.预防血栓复发。
在充分权衡获益/风险之下，本病例采用了较低剂量的利伐沙班，并延长了抗凝治疗的时间，治疗期间并未出现严重出血事件，且取得了良好的疗效，提示该患者抗凝治疗合理。对于高龄人群，根据个体对疗效及不良反应的差异调整治疗剂量后，利伐沙班可作为该人群安全、有效的抗凝治疗药物。
［1］中华医学会外科学会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）.中华普通外科杂志，2017，32（9）： 807-812.
［2］BANNINK L，DOGGEN CJM，NELISSEN R，et al.Increased risk of venous thrombosis after orthopedic and general surgery： results of the MEGA study.J Thromb Haemost，2005，3： 1653-1658.
［3］中华医学会外科学分会血管外科组.利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册.中国血管外科杂志（电子版），2013，5（4）： 209-213.
［4］Rocket AF study investigators.Rivaroxaban-once daily，oral，direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in atrial fibrillation： rationale and design of the ROCKET AF study.Am Heart J，2010，159（3）：340-347.
［5］KUBITZA D，BECKA M，ROTH A，et al.Dose-escalation study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in healthy elderly subjects.Curr Med Res Opin，2008，24（10）： 2757-2765.
［6］KEARON C，AKL EA，ORNELAS J，et al.Antithrombotic therapy for VTE disease：CHEST guideline and expert panel report.Chest，2016，149（2）： 315-352.
（黄自琛 李春辉）