细胞因子是通过与靶细胞上的相应受体结合,发挥其特定生物学作用。细胞因子的生物学作用极其广泛而复杂,不同的细胞因子其作用既有特殊性,又有重叠性、协同性和拮抗性。不同种类细胞因子在免疫应答的不同环节分别发挥重要的作用。例如IFN-γ等可诱导抗原提呈细胞表达MHC分子,从而促进抗原提呈作用;IL-2和IL-15等刺激T淋巴细胞增生,IL-4、IL-6和IL-13等可促进B细胞增殖和分化;趋化性细胞因子可诱导不同免疫细胞的定向运动,并参与其激活;TNF参与免疫效应阶段的胞毒作用等。
机体免疫应答的类型在相当程度上取决于免疫细胞所产生的细胞因子种类。IL-12促进未致敏的CD4 + T细胞分化成Th1细胞,Th1细胞产生IL-2、IFN-γ、TNF-β等细胞因子,主要参与细胞介导的炎症反应;IL-4促进未致敏的 CD4 + T 细胞分化成 Th2细胞,Th2细胞主要产生 IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13等细胞因子,主要参与体液免疫应答和I型超敏反应。
细胞因子介导和调节固有免疫主要是由单核巨噬细胞对感染性抗原作用过程中产生的。病原微生物相关分子,例如脂多糖(LPS)和病毒双链RNA等与细胞表面的或细胞内体的Toll-样受体(Toll-like receptor,TLR)结合,进而刺激细胞因子合成和分泌。此类细胞因子可以作用于内皮细胞和白细胞,刺激和调控针对病原微生物的早期炎症反应。自然杀伤(NK)细胞和NKT细胞亦可以分泌细胞因子参与固有免疫。
病毒刺激机体细胞产生IFN-α和IFN-β。IFN-α和IFN-β通过作用于病毒感染细胞和其邻近的未感染细胞产生抗病毒蛋白酶肽。IFN-α和IFN-β激活NK细胞,使其在病毒感染早期有效地杀伤病毒感染细胞。IFN-γ刺激病毒感染细胞表达MHCI类分子,促进CTL杀伤病毒感染细胞。IFN-γ亦可增强NK细胞的杀伤病毒感染细胞活性。巨噬细胞炎症蛋白 1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)和MIP-2β可与HIV-1竞争结合巨噬细胞趋化性细胞因子受体而表现抗HIV感染的活性。
细菌可刺激感染部位的巨噬细胞释放 IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α等,均可促进炎症细胞表达黏附分子,从而增强白细胞与血管内皮细胞的黏附作用,促进白细胞的炎性渗出;IL-1、IL-6、TNF等趋化性细胞因子可促进炎症细胞激活,增强其吞噬和杀伤作用;IL-8等趋化性细胞因子可介导炎症细胞的趋化运动,促进其向炎症灶集聚;在炎症反应早期,IL-1、IL-6、TNF可促进肝脏产生急性期蛋白,增强机体抵御致病微生物的侵袭。
细胞因子参与并调节适应性免疫应答的识别、激活与效应过程,决定着免疫应答的类型。细胞因子参与和调节特异性免疫主要在T细胞针对外来抗原特异性识别和反应过程中产生。部分T细胞分泌的细胞因子的功能最初就是调节不同类型淋巴细胞的增殖和分化,从而参与T细胞介导的免疫应答。部分T细胞分泌的细胞因子参与募集、活化和调节单核巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等细胞,进而参与清除抗原的适应性免疫效应阶段。
多种细胞因子具有刺激造血细胞增殖与分化的作用。如IL-3能促进不成熟的骨髓祖细胞的增生与分化;各种集落刺激因子(CSF)作用于骨髓细胞分化为不同谱系的细胞集落;红细胞生成素(erythropoietin,EPO)则可促进红细胞生成;IL-6、IL-11和血小板生成素(thrombopoietin,TPO)均可刺激血小板的产生;IL-7促进未成熟T细胞的生长与成熟。
理论与实践
目前临床上已使用多种刺激造血的细胞因子治疗血细胞减少症。如EPO可用于治疗各种原因引起的贫血,G-CSF可用于化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS等。
EPO是调节红细胞生成的重要细胞因子,主要由肾脏和肝脏合成。当组织中氧分压降低时,血浆中的EPO浓度增加,促进不同阶段红细胞分化与成熟。心肺功能不全的患者由于周围组织缺氧,有代偿性红细胞生成增加,可以部分缓解氧的供需矛盾,但由于血液的黏滞度增加,可进一步加重心脏的负荷,使得疾病进一步恶化。在慢性肾功能不全的患者,由于肾脏不能产生足够量的促红细胞生成素,患者可以发生贫血。目前采用重组促红细胞生成素作为治疗肾性贫血的重要药物。
近年来发现有些细胞因子可直接或间接参与细胞凋亡过程。例如IL-2可诱导活化的T细胞凋亡,从而限制免疫应答的强度;IL-4可诱导IL-2和LPS活化的单核巨噬细胞凋亡,从而限制炎性介质(IL-1、TNF)过度生成;TNF-α可诱导肿瘤细胞凋亡;IL-2、TNF和IFN-γ等可促进效应细胞表达Fas,从而通过Fas-FasL途径使靶细胞发生凋亡。此效应也在维持机体其他细胞的正常发育、防止细胞突变等过程中发挥重要作用。
细胞因子与神经肽、神经递质、激素均是神经-内分泌-免疫系统网络的关键信息分子,参与对机体整体生理功能的调节。细胞因子可促进或抑制神经细胞分化、成熟、再生、移行以及神经递质、内分泌激素的释放;神经系统和内分泌系统也可抑制或促进细胞因子的合成和分泌。