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第一节
细胞因子及其受体概述

一、细胞因子的来源、命名和分类

细胞因子可以按照其细胞来源命名,如由单核巨噬细胞产生的细胞因子最初称为单核因子(monokine);由淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子(lymphokine)等。但是随着抗细胞因子抗体和分子探针等技术应用,目前已经明确细胞因子既可以由淋巴细胞、单核细胞合成,也可以由内皮细胞、上皮细胞以及其他组织细胞合成。体内产生细胞因子的细胞主要有以下三类:①免疫细胞,如T、B淋巴细胞、NK细胞、NKT细胞、单核巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等;②非免疫细胞,如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等;③某些肿瘤细胞,如骨髓瘤细胞、宫颈癌细胞和白血病细胞等。一种细胞可分泌多种细胞因子;不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。

细胞因子可以根据其结构和生物学功能分类,一般分为白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)、生长因子(growth factor,GF)、趋化性细胞因子(chemokine)等。

二、细胞因子的共同特性

细胞因子参与免疫调节和炎症反应,绝大多数细胞因子为低分子量(10 000~60 000)的多肽或可溶性糖蛋白。多数以单体形式存在,少数则以二聚体或三聚体形式存在。各种细胞因子分子结构、理化特性及生物学功能各异,但仍具有一些共同的特性,现分述如下(图5-1)。

图5-1 细胞因子产生、分泌和作用特点

1.细胞因子的合成与分泌特点

是一个短暂的、自限性的过程。细胞因子大多是在细胞接受刺激活化后,立即启动细胞因子基因转录及蛋白质合成,转录过程持续时间短暂,刺激终止后合成也随之终止。多数细胞因子以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中,某些细胞因子可以跨膜形式表达于产生细胞的表面。

2.细胞因子的作用具有多效性和重叠性

多效性(pleiotropism)是指一种细胞因子可以作用不同的细胞类型,介导多种生物学效应。这一特点也限制了细胞因子用于治疗的可能,因为可能除了期望的治疗效果外,亦有较多的副作用。重叠性(redundant)是指多种细胞因子具有相同的生物学效应。在用抗某种细胞因子拮抗物治疗疾病时,可能由于细胞因子作用的重叠性,其他细胞因子可以补偿此细胞因子的作用,故拮抗物亦不能发挥其作用。

3.细胞因子作用具有协同性和拮抗性

一种细胞因子常可以影响其他细胞因子的合成和功能。两种细胞因子可以相互拮抗或者相互协同产生生物学效应。协同性(synergy)是指两种或两种以上的细胞因子共同作用时可以发挥更大的生物学效应。拮抗性(antagonism)是指一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的作用。

4.细胞因子可以在局部也可以在全身发挥作用

多数细胞因子作用于邻近细胞或者自身。细胞因子作用于自身,称为自分泌(autocrine)。作用于邻近的细胞,称为旁分泌 (paracrine),例如T细胞常常分泌细胞因子作用于抗原提呈细胞。在一定条件下,某些细胞因子也可以通过内分泌(endocrine)形式作用于远端细胞。

5.细胞因子的作用具有高效性

细胞因子受体与细胞因子结合具有高亲和力,解离常数(dissociation constants,Kd value)介于 10 -10 ~10 -12 M之间。 抗体和抗原结合的解离常数是 10 -7 ~10 -11 M,T 细胞和MHC提呈的抗原结合解离常数是10 -5 ~10 -7 M。因此,极少量的细胞因子可与其受体结合发挥生物学效应。

三、细胞因子受体

细胞因子通过与靶细胞的特异性膜受体结合发挥生物学作用。细胞因子与其受体结合启动细胞信号转导,最终导致某些特定基因的表达,从而产生生物学活性。细胞因子受体依据其存在形式可分为膜受体和可溶性受体,膜受体主要表达于细胞表面,某些情况下可从膜表面脱落,成为可溶性受体。这些游离形式的可溶性受体可与膜受体竞争结合细胞因子,从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。

1.细胞因子受体的特点

细胞因子受体均为跨膜糖蛋白,其结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区与细胞因子结合,胞内区大多具有酪氨酸激酶活性,在其活化后激活其他信号转导分子传递活化或抑制性信号。多数受体分子的胞外区含由若干功能区或不同基序组成的重复单位。Ⅰ型与Ⅱ型细胞因子受体家族多数成员由2条或2条以上多肽链构成。其中,一条肽链特异性结合细胞因子,称为细胞因子结合亚单位,也称私有链(private chain);另一肽链则转导信号,称为信号转导亚单位。细胞因子受体的信号转导亚单位可为其他细胞因子受体共同使用,故被称为公有链(common chain)。例如:IL-2受体γ链是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体的公有链:IL-3受体β链是 IL-3、IL-5和GM-CSF受体的公有链;IL-6受体β链(gp130)是IL-11、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)受体的公有链。某些细胞因子间其效应具有重叠性,部分原因可能与其共用相同的信号转导亚单位有关。

2.细胞因子受体的种类

细胞因子受体主要根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为五个家族。

(1)Ⅰ型细胞因子受体家族:

亦称为造血因子受体家族(hemopoietin family receptors)。该类受体胞外区有一个或多个高度保守的半胱氨酸残基和一个WSXWS结构域(W代表色氨酸,S代表丝氨酸,X代表任一氨基酸)。这些受体通常结合I型细胞因子,即具有4个α-螺旋二级结构的细胞因子。此类受体主要包括 IL-2R~7R、IL-9R、IL-11R、IL-13R、IL-15R、G-CSFR、GM-CSFR 等。

(2)Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族):

该类受体与 I型细胞因子受体类似,胞外区含有保守的半胱氨酸残基,但无WSXWS结构域,包括各种干扰素受体,及M-CSFR、IL-10R等。

(3)肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily,TNFRSF):

该类受体胞外区含有若干约由40个氨基酸残基组成的富含半胱氨酸的结构域,具有类似的可以诱导细胞凋亡和(或)刺激基因表达的细胞内信号机制。主要包括TNF-α/βR以及其他重要的膜分子(如 CD40、CD27及死亡受体Fas、DR4、DR5等)。TNFRSF多以同源三聚体发挥作用。

(4)IL-1受体家族或免疫球蛋白超家族受体:

IL-1受体的胞外段有一个或几个Ig的V区或C区样结构,包括 IL-1R1和 IL-1R2、IL-18R、M-CSFR、SCFR 等。

(5)趋化性细胞因子受体家族:

该类受体为G蛋白偶联受体,是含有七个跨膜区段的单链分子,多数趋化性细胞因子受体可与不同的趋化性细胞因子结合,包括CCR1~11、CXCR1~5,CR1与CX3CR1等。

细胞因子受体还可以可溶性方式存在于血液及其他体液中,称为可溶性细胞因子受体(soluble cytokine receptor,sCKR)。sCKR是细胞因子受体的一种特殊形式,存在于体液中,如 sIL-1R、sIL-2R、sIL-4R、sIL-7R、sTNFR等。sCKR氨基酸序列与膜受体的胞外区同源,但缺少跨膜区和胞内区。可通过膜受体的脱落或细胞因子受体胞内mRNA的不同剪接而形成。多数sCKR与CK结合后可阻断CK与相应膜受体的结合,从而阻断或抑制CK活性。因此,从某种意义上说,sCKR作为一种重要的免疫调节分子,通过对细胞因子生物活性的调控来调节机体免疫应答的强弱。sCKR在体液中的水平也与某些疾病的发生、发展密切相关。如类风湿关节炎、活动期SLE、肝炎、艾滋病等病人的血清中sIL-2R水平均有明显改变。 CZMulNyJ5NqtX9Tyk07fUZDgquWg3oHWIIfBIXtvnrGZ8IhEz2Z8cTdLz+ABb/PM

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