内科学：肾脏内科分册（第2版）最新章节_余学清著

第一节
概述

一、肾小球疾病的定义及临床表现

（一）肾小球疾病的定义

肾小球疾病是指一组有相似临床表现，如水肿、血尿和/或蛋白尿，但病因、发病机制、病理改变、病程和预后不尽相同，病变主要累及双肾肾小球的疾病，可分为原发性、继发性和遗传性三类。起始于肾小球、病因不清者称为原发性肾小球疾病。系统性疾病［如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、系统性血管炎、糖尿病、高血压等］导致肾小球损害的肾脏疾病为继发性肾小球疾病。遗传基因突变所致的肾小球损害为遗传性肾小球疾病，如Alport综合征等。

（二）肾小球疾病的临床表现

肾小球疾病以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和肾功能损害为主要临床表现。

1.血尿

离心后尿沉渣镜检每高倍视野红细胞超过3个为显微镜下血尿，1L尿中含1ml血即呈现肉眼血尿。肾小球疾病中，血尿产生的主要原因为红细胞从肾小球毛细血管袢进入原尿，经过肾小球滤过膜的过程中因挤压变形，受损后的红细胞其后通过肾小管各段又受不同渗透压和pH作用，红细胞容积变小，甚至破裂，呈现形态多样、大小不等的变形红细胞。肾小球源性血尿的临床特征为无痛性全程肉眼血尿或镜下血尿，相差显微镜检查见尿中变形红细胞占80%以上。如血尿同时伴有明显的蛋白尿和/或管型尿（特别是红细胞管型），也常提示血尿为肾小球源性。

2.蛋白尿

尿蛋白定量超过150mg/d和/或尿蛋白定性阳性称为蛋白尿。如果24h尿蛋白含量≥3.5g，则称为大量蛋白尿。肾小球疾病中，蛋白尿产生的主要原因是肾小球滤过膜的电荷屏障和/或分子屏障损伤。当电荷屏障受损时，滤过膜上带负电荷的糖蛋白减少或消失，导致带负电荷的血浆蛋白（主要是白蛋白）滤过量比正常时明显增加，出现蛋白尿；当分子屏障被破坏时，滤过膜孔径增大、断裂，尿中还可以出现除白蛋白以外更大分子量的血浆蛋白成分，如免疫球蛋白、C3等。

3.水肿

组织间隙过量的体液潴留称为水肿，通常指皮肤及皮下组织液体潴留，体腔内体液增多则称积液。肾小球疾病时，水、钠排泄障碍，水、钠潴留形成水肿；此外，由于肾小球疾病尿中丢失大量蛋白，血浆蛋白水平降低，造成血浆胶体渗透压降低，血管中液体进入组织间隙形成水肿；血管中液体减少造成有效循环血容量下降，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抗利尿激素也分泌增加，造成肾小管重吸收水、钠增加，进一步加重水肿。

4.高血压

肾小球疾病常伴高血压。肾小球损害时水、钠潴留，肾素-血管紧张素分泌增加，肾内前列腺素系统、激肽释放酶-激肽系统降压物质的减少等是肾性高血压形成的原因。高血压会进一步加重肾小球疾病进展、肾功能恶化。

5.肾功能损害

肾小球疾病时，肾小球滤过功能受损，代谢产物排泄能力下降。急进性肾小球肾炎常导致急性GFR下降，部分急性肾小球肾炎患者可有一过性肾功能异常，慢性肾小球肾炎、肾病综合征患者出现一些急性加重的因素时，也可表现为可逆性肾功能下降。慢性肾小球疾病随着病程进行性发展，最终形成终末期肾病。

二、原发性肾小球疾病的临床分型、病理分型

原发性肾小球疾病有多种分型方法，最常见的是根据临床表现进行分型和根据肾脏活检的病理改变进行分型。

（一）临床分型

1.急性肾小球肾炎

是以急性肾炎综合征为主要临床表现的一组原发性肾小球肾炎。急性起病，多见于小儿及青少年，常见于链球菌感染后，而其他细菌、病毒及寄生虫感染亦可引起，通常于前驱感染后1～4周起病，临床表现为血尿（镜下血尿或肉眼血尿）、蛋白尿（常<3.5g/d）、水肿和高血压，可伴一过性氮质血症（此时常有尿量减少），具有自愈倾向。病情轻重不一，轻者呈亚临床型（仅有尿常规异常）；典型者呈急性肾炎综合征表现，重症者可发生急性肾衰竭。本病大多预后良好，常可在数月内临床自愈。

2.急进性肾小球肾炎

是一组表现为血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退的临床综合征，以肾小球大量新月体形成为主要病理特征，是肾脏科常见的急危重症。该病起病急骤，病情发展迅速，多在早期出现少尿性急性肾衰竭，若未及时治疗，90%以上的患者于6个月内死亡或依赖透析生存。

3.慢性肾小球肾炎

起病常隐匿，临床表现多种多样，蛋白尿（常在1～3g/d）、血尿、高血压、水肿为基本临床表现，病情迁延，病变进展缓慢，可有不同程度的肾功能减退，最终将发展为终末期肾病。高血压和蛋白尿是加速肾小球硬化、促进肾功能恶化的重要因素，部分患者可因感染、劳累呈急性发作，或用肾毒性药物后病情急骤恶化，经及时去除诱因和适当治疗后病情可有一定程度的缓解。

4.肾病综合征

以大量蛋白尿（>3.5g/d）、低白蛋白血症（<30g/L）、水肿和高脂血症为临床表现的一组综合征。大量蛋白尿和低白蛋白血症是诊断肾病综合征的必要条件。

5.无症状性血尿和/或蛋白尿

又称隐匿性肾小球肾炎，无水肿、高血压及肾功能损害，仅表现为肾小球源性血尿和/或蛋白尿（<1g/d，以白蛋白为主）。病情长期迁延，也可呈间歇性，时而轻微时而稍重，大多数患者的肾功能可长期维持正常，少数患者可表现为自动痊愈，或尿蛋白渐多、出现高血压和肾功能减退转成慢性肾炎。

肾小球疾病的这5种临床类型其实是5种临床综合征，并不是独立的疾病，而是多种肾小球疾病的临床表现综合征，随着病情的进展，可能会出现其中一型向另一型的转化。单纯临床诊断对原发性肾小球疾病治疗、判断预后的指导作用有限。对于某些原发性肾小球疾病还需要进一步行肾穿刺活检，进行病理诊断。

（二）病理分型

1.肾活检的适应证

经皮肾穿刺活检可用于确定诊断、指导治疗、确定活动性和慢性病变的程度。经皮肾活检的常规评估涉及光镜下组织检查、免疫荧光检查和电子显微镜检查。肾活检的指征在一定程度上取决于临床体征和症状，也取决于对该操作在疾病诊断、预后和治疗方面的价值的判断。

（1）单纯肾小球性血尿：

对于无症状镜下血尿（有异形红细胞的持续性镜下血尿、试纸尿干化学检测蛋白尿为阴性、血清肌酐浓度正常、血压正常）的患者，肾活检通常不会改变治疗，因此，不应常规进行肾活检，需要持续随访以监测是否出现蛋白尿或疾病进展。

（2）单纯非肾病性蛋白尿：

若患者表现为轻度蛋白尿（小于500mg/d）、没有肾小球性血尿、肾功能正常、没有临床或血清学证据表明存在可引起肾小球肾炎的全身性疾病（如SLE、血管炎或副球蛋白血症等），则通常不进行肾活检。对蛋白尿1～2g/d的患者，尤其在蛋白尿或血清肌酐浓度增加或新发高血压的情况下通常要行肾活检。

（3）肾病综合征：

成人肾病综合征多需进行肾活检。明显（已确诊）恶性肿瘤、由原发性或继发性淀粉样变性导致的肾病综合征不需进行肾活检。儿童单纯性肾病综合征急性发作可暂不行肾活检，先用糖皮质激素正规治疗8周，如临床无效再行肾活检。儿童肾病综合征合并血尿、高血压及肾功能不全，应行肾活检。

（4）急性肾炎综合征：

根据近期咽炎或皮肤感染的临床病史及链球菌酶检测和/或喉咙或皮肤A组乙型溶血性链球菌感染培养阳性，推测诊断为链球菌感染后肾小球肾炎的患者，通常不进行肾活检。在适当治疗6周后仍有持续性低补体血症和/或血清肌酐水平进行性升高，应考虑是否为其他原因引起的肾小球肾炎并进行肾活检。

（5）原因不明的急性肾衰竭：

在排除肾前性疾病、急性肾小管坏死和尿路梗阻所致的急性肾衰竭时，须及时进行肾活检。

2.1995年世界卫生组织（WHO）原发性肾小球疾病的病理分类

（1）肾小球轻微病变（包括MCD）。

（2）局灶性/节段性肾小球病变［包括局灶性肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）］。

（3）弥漫性肾小球肾炎：①膜性肾病；②增生性肾小球肾炎，包括系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、新月体性和坏死性肾小球肾炎；③硬化性肾小球肾炎。

（4）未分类的肾小球肾炎。

3.2015年“梅奥诊所/肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识”分类

根据发病机制/致病类型，把肾小球肾炎分为以下5类。

（1）免疫复合物相关性肾小球肾炎：①IgA肾病；②过敏性紫癜性肾炎；③狼疮性肾炎；④纤维性肾小球肾炎；⑤感染相关的肾小球肾炎；⑥其他自身免疫性疾病导致的肾小球肾炎。

（2）寡免疫复合物性肾小球肾炎：①抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关小血管炎肾损害；②ANCA阴性血管炎肾损害。

（3）抗肾小球基膜肾炎。

（4）单克隆免疫球蛋白相关性肾小球肾炎：①单克隆免疫球蛋白沉积病；②伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎；③免疫管状病；④纤维性肾小球肾炎（单克隆免疫球蛋白相关）。

（5） C3肾病：①致密物沉积病；②C3肾小球肾炎。

（三）原发性肾小球疾病临床分型与病理分型的关系

原发性肾小球疾病的临床分型和病理分型之间存在一定联系，但两者之间并无肯定的对应关系。同一病理类型可呈现多种不同的临床表现，而相同的一种临床表现可来自多种不同的病理类型。如IgA肾病可以表现为包括隐匿性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾病综合征等各种临床表现。反之，每种临床表现（如蛋白尿）的肾脏病理可以为MCD、膜性肾病、系膜增生性肾炎等，而且同一临床分型、同一病理分型的肾脏病变严重程度可能差异较大，如临床表现为慢性肾炎的IgA肾病，其肾脏病理（系膜细胞增生、内皮细胞增生、节段性硬化及肾间质纤维化）改变的程度可存在较大的差异，导致预后有较大差异。因此，肾活检是确定肾小球疾病病理类型和病变程度的必需手段，而由于病理取材的局限性，正确的病理诊断也须与临床表现相结合进行分析，才能更好地选择临床治疗方案。

三、原发性肾小球疾病的发病机制

原发性肾小球疾病的发病机制中，尽管有非免疫因素的参与，但大多数原发性肾小球疾病是由免疫反应介导的炎症性疾病，其病因及发病机制多种多样。一般认为，免疫反应常为肾小球疾病的始发机制，在此基础上激发炎症反应（补体、白介素、活性氧等的参与），最终导致肾小球损伤，出现相应的临床表现。导致肾小球疾病免疫反应的性质及发生这些免疫反应的个体，在很大程度上受免疫遗传表型的影响。

（一）免疫反应

1.体液免疫

循环中免疫复合物在肾脏局部的沉积或者肾脏原位免疫复合物形成是多数原发性肾小球疾病发生的主要原因。诱导肾小球免疫沉积的抗体可能针对的是下列抗原。

（1）肾小球的正常组分：

如Ⅳ型胶原α-3链的非胶原性结构域中的Goodpasture抗原。

（2）位于肾小球的非肾源性自身抗原：

如IgA肾病中半乳糖化不佳的IgA1通过自发性聚集或与系膜区的受体相结合沉积于系膜区。

（3）外源性抗原或免疫聚集物：

如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）相关性系膜毛细血管性肾小球肾炎中含HCV抗原的冷球蛋白可通过与肾小球结构的电荷亲和、被动捕获或大分子聚集物的局部沉淀，而定位于肾小球毛细血管。

2.细胞免疫

在缺乏抗体沉积的情况下，单个核细胞（特别是淋巴细胞和巨噬细胞）在导致肾小球损伤疾病（如MCD、FSGS和新月体性肾炎）中发挥主要作用。

（二）炎症反应

始发的免疫反应需引起炎症反应，包括补体激活、细胞因子和生长因子的释放及趋化因子的产生等，才能导致肾小球损伤及其临床症状。炎症介导系统包括炎症细胞和炎症介质两大类。炎症细胞可产生炎症介质，炎症介质又可趋化、激活炎症细胞，各种炎症介质间又相互促进或制约，形成复杂的网络关系。

（三）非免疫机制的作用

在肾小球疾病慢性进展过程中存在着非免疫机制参与，如肾小球毛细血管的高灌注、高压力和高滤过可损害肾小球而促进肾小球硬化。大量蛋白尿、高脂血症也是加重肾小球损伤的重要因素。

四、原发性肾小球疾病诊断原则

诊断包括六个方面。

1.明确诊断

明确是否为肾小球疾病。

2.确认病因

必须首先除外继发性病因和遗传性疾病，才能诊断为原发性肾小球疾病。

3.临床分型诊断

根据临床表现进行分型诊断。

4.病理诊断

有肾活检指征的患者应进行肾穿刺活检，明确病理诊断。近年来，一些新的生物标志物为肾小球疾病的无创性诊断提供了重要帮助。如血清磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）和1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type-1domain-containing 7A，THSD7A）对膜性肾病的诊断具有重要价值。研究显示，血清抗PLA2R抗体诊断膜性肾病的灵敏度为71%～82%，特异性达99%，而且PLA2R主要见于特发性膜性肾病。血清抗THSD7A抗体在膜性肾病的阳性率约为3%，在PLA2R阴性膜性肾病中的阳性率约为10%。

5.功能诊断

根据血肌酐和尿量的变化AKI分为1～3期（详见第十一章）。根据GFR及白蛋白尿定量对CKD进行分期（详见第十三章）。

6.并发症诊断

原发性肾小球疾病可引起全身各个系统并发症，包括循环系统、呼吸系统、中枢神经系统等。

五、原发性肾小球疾病的治疗

1.基本治疗

原发性肾小球疾病的基本治疗包括建立良好的生活方式，定期随访（每3～6个月1次），监测尿沉渣、尿蛋白、肾功能和血压的变化，病情较重时更需加强监测。

2.ACEI或ARB

蛋白尿和高血压是影响肾小球疾病进展的重要因素。原发性肾小球疾病患者常使用ACEI或ARB控制血压、降低蛋白尿，从而延缓肾脏病进展。通常要达到减少蛋白尿的目的，应用剂量需高于常规的降压剂量。肾功能不全患者应用ACEI或ARB要防止高血钾、血肌酐升高。血肌酐>265μmol/L（3mg/dl）时务必在严密观察下谨慎使用，特别是对于存在肾脏低灌注（如脱水、严重低蛋白血症）、心力衰竭、肾动脉狭窄、同时合并使用非甾体抗炎药等情况下，更要密切注意观察血肌酐和血钾水平的变化。

3.糖皮质激素和细胞毒性药物

鉴于原发性肾小球疾病包括五种临床类型，是多种临床表现综合征，其病因、病理类型及严重程度和肾功能等变异较大，故此类药物是否应用、剂量和疗程等应区别对待，需遵循比较成熟的规范化方案，同时注意结合患者的实际情况进行个体化治疗。

4.避免加重肾脏损害的因素

感染、劳累、妊娠及肾毒性药物等均可能损伤肾脏，导致肾功能恶化，应予以避免。

5.并发症防治

水钠潴留、高血压、感染、蛋白质及脂肪代谢紊乱等需积极采取相应的治疗措施。

6.替代治疗

急进性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾病综合征已达透析指征时，应及时透析。慢性病变基础上形成的急性、活动性病变如治疗及时，部分患者可以脱离透析。

7.中医药辨证施治

中医、中药辨证施治在原发性肾小球疾病患者中具有重要的作用，能够降低患者的中医证候积分，改善患者生活质量。

六、原发性肾小球疾病预后相关因素

原发性肾小球疾病患者的预后差异较大，影响疾病进展的主要因素包括肾脏病理的类型及严重程度，蛋白尿持续的时间及水平，高血压程度，是否有感染、栓塞等并发症，患者的依从性，是否重视肾脏保护、定期随访等。近年来一些研究表明，生物标志物在判断疾病预后方面具有重要的临床价值，如IgA肾病患者血清半乳糖缺陷的IgA1高水平者其预后较差，膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体水平的变化可提示疗效，如抗体效价明显下降或恢复正常，提示治疗将产生明显效果，而随访中抗PLA2R抗体水平效价升高则提示疾病将要复发。

【原发性肾小球疾病诊治流程】（图3-1-1）

图3-1-1　原发性肾小球疾病诊治流程

（刘必成）

第一节 概述