19世纪路易斯·巴斯德基于当时的实验技术条件和微生物学知识理论提出了“健康人泌尿道无菌”的教条。但目前看来,情况已发生了巨大改变,因为有越来越多的证据表明,在正常人尿路中存在着大量的常驻细菌群,即泌尿道菌群。泌尿道菌群最初是在2011年被发现的:挪威的一个研究小组使用16S核糖体脱氧核糖核酸(rDNA)测序,在细菌培养阴性的健康人体尿液样本中检测到了复杂的微生物种群,首次发现健康尿液微生物群 [1] 。通过传统的平板纯培养方法只能检测到在培养条件下生长旺盛的微生物,从而忽略那些生长缓慢或不能生长的微生物,目前研究表明多达99%的微生物在现有实验条件下无法得到培养鉴定 [2] 。因此,基于非培养方法的高通量测序技术(high throughput sequencing)应运而生,高通量测序技术是近年来发展的一项新技术,能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定,具有高效性、准确性等特点(图3-1)。随着科技的进步,基于宏基因组学的研究,高通量测序技术也在逐步地进行更新,包括目前常用的16S rDNA微生物图谱和鸟枪法宏基因组学,即使在检测标本微生物数量非常低的条件下,仍可以准确识别,并排除污染细菌。通过宏基因组学方法对泌尿系统微生物组的特征进行描述,还可以识别以前被认为是不可培养的物种,这极大地促进了对几种以传统尿培养阴性为特征但缺乏病原学解释的常见泌尿系统疾病(如膀胱过度活动症、急迫性尿失禁、间质性膀胱炎)的生理病理学的理解。虽然泌尿道菌群和肠道菌群、皮肤菌群具有不同的特征,种类及数量均少于后两者,但是它的生理病理意义重大,值得深入研究。
图3-1 微生物检测技术的发展
目前发现泌尿道菌群多样性、相对丰度的变化与多种泌尿系统疾病有相关性,如膀胱癌、间质性膀胱炎、急迫性尿失禁、膀胱过度活动症,甚至与急迫性尿失禁患者对药物的反应也有关。泌尿道菌群可能通过诱导慢性炎症、细菌的基因毒性导致基因损害、细菌毒素促进肿瘤发生、前致癌物的活化等作用机制参与组织癌变过程 [3] 。目前已经明确肠道菌群与肠道肿瘤存在着因果关系,推测尿液菌群在膀胱癌的发生中也可能扮演着关键角色,但国内外对泌尿道菌群对机体的生理病理性影响的认识才刚刚开始。