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肺结核具有传染性，希腊时代即已知道。其后意大利的Fracastoro（公元1483—1538年）在论文《接触传染病及其治疗》中描述完全康复者与肺结核患者一起居住可不发病，指出患者的衣服2年后仍有传染性，使用患者衣服可传染结核病。
意大利的K.Marten 1720年提出，肺结核是由眼睛看不到的小生物引起，并发表有关论文。1751年，西班牙国王Ferdinand六世出台结核病预防法，规定结核病患者要报告并烧掉其使用的衣物、家具等。1753年，佛罗伦萨出台同样法令，规定结核病患者使用的衣物和家具都要烧毁，以达到消毒目的。虽然那不勒斯、西西里亚、葡萄牙、普罗旺斯等也都同样出台结核病预防法，但肺结核患者并没有减少，而这类法令也没有被遵守。
Roziere认为肺结核的传染是由患者痰液引起的。但用结核病患者的痰标本进行动物实验并成功的是法国的Klenke（公元1843年），其将患者标本注入家兔静脉，在肺、肝脏内发现结核结节，然而因为只使用了一只家兔而未被重视。法国的Villemin（公元1827—1892年）用家兔从耳缘静脉接种结核病理材料，3个半月后在家兔腹腔发现小黄点，肺内也发现结核性病变；其后进行了各种动物实验，并证明豚鼠为最佳实验动物，证实患者痰中有病原体。而且对结核病病牛的标本也进行了实验，结果相同。但当时Villemin的报告遭到一些人的反对，特别是法国国内多数人的反对。此时英国政府关心这个报告，枢密院派遣Buidon-Sanerson和Simon等到法国研究、学习了这一方法。两人回到英国后，用豚鼠反复进行实验，最终确认了Villemin的报告，1879年Chauvean再次证明Villemin实验的正确性并做了报告。这是结核病首次被科学地证明为传染病。
Koch（公元1843—1910年）在碱性亚甲蓝液中长时间染色，俾斯麦棕（碱性染料）复染，成功地染出特有的杆菌，继而进行动物实验，分离培养，培养菌动物接种成功。1882年3月24日发表了这一结果，从此，结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病就确定无疑了。
“无结核分枝杆菌就不会发生结核病”这一点是清楚的。可是，人类结核病仅仅用感染结核分枝杆菌还有很多说明不了的问题，如Fracastoro和其他一些研究者所说，“与肺结核患者长期接触的人容易得病”这是事实，可是也有像Laennec所说“夜间与肺结核患者同室居住的家属、与患肺结核的妻子终身同床的丈夫一直没有感染结核病者甚多”也是事实。Koch在发表历史性成绩时，还不知道自己被结核分枝杆菌感染，其后Koch在自己皮下注射结核菌素（以下简称结素）出现严重反应时，才知道自身已感染结核分枝杆菌。
与其他传染病类似，结核病的病原体是结核分枝杆菌，而结核病的发生还有一些其他因素参与。即受结核分枝杆菌侵入之个体，由于先天性和后天性的抵抗力、生活环境不同而有很大差异。从这一意义讲，古人提出遗传问题和所谓“瘴气”和生活环境，绝对不能说没有根据，应当说建立近代结核病学观点也不能不考虑。
全球范围内，结核病病因包括结核分枝杆菌传播和结核潜伏感染的活化。绝大部分结核病病例应归因于（狭义的）结核分枝杆菌或与其关系密切的非洲分枝杆菌；一小部分病例则由可致人畜共患疾病的结核分枝杆菌复合群引发，如牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）或山羊分枝杆菌（Mycobacterium caprae）。结核分枝杆菌没有环境宿主，人类是已知的唯一宿主。因此，该菌既是病原体又是共生物。
未感染的人群一旦受到结核分枝杆菌传染，具有普遍的易感性。进入呼吸道的结核分枝杆菌微滴核可被鼻、咽、喉、气管和支气管的黏液吸附、被酶杀灭并随纤毛运动，经咳嗽、打喷嚏和咳痰等排出体外，或被吞噬细胞吞噬杀灭。当防御功能低下时，结核分枝杆菌进入下呼吸道，引起机体反应。结核病的免疫主要是细胞免疫，表现为淋巴细胞的致敏与吞噬细胞功能的增强。另外，结核分枝杆菌侵入人体后，结核分枝杆菌及其代谢产物也可激发机体迟发型超敏反应。入侵结核分枝杆菌的数量、毒力及人体免疫力、超敏反应的高低，决定感染后结核病的发生、发展与转归结果。人体抵抗力低下时，结核病常易于发展蔓延；反之，感染后不易发病，即使发病亦较轻，且易治愈。
人体（通常为儿童）肺部首次感染结核分枝杆菌后，细菌被吞噬细胞携至肺门淋巴结，并可发生全身播散；若此时机体免疫力低下，可能发展为全身性结核病，多表现为原发综合征和血行播散性肺结核。成人已具备一定的免疫力，再次感染结核分枝杆菌后，会在再感染的局部发生剧烈的炎性反应，病灶多为渗出性，甚至干酪样坏死、液化而形成空洞；病灶部位多在肺尖附近，一般不波及淋巴结，亦很少引起血行播散。
在感染的起始期，结核分枝杆菌主要通过呼吸道进入宿主体内，侵染宿主的巨噬细胞，成功感染巨噬细胞后，结核分枝杆菌和宿主巨噬细胞处于一个动态过程：一部分结核分枝杆菌会被杀灭，同时它们也会杀灭部分宿主巨噬细胞。在T细胞反应期，带有结核分枝杆菌的抗原提呈细胞（APC）激活特异性T淋巴细胞反应。由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应和迟发型超敏反应（DTH）在此阶段形成，从而对临床结核病的发病、演变及转归产生决定性影响。在结核分枝杆菌感染的共生期，结核分枝杆菌感染宿主后，通过巨噬细胞的吞噬作用和抗原加工提呈，刺激淋巴特异性T细胞在肺内形成细小的肉芽肿，在结核分枝杆菌滞留和宿主防御之间形成一个动态平衡，达到共生状态。该平衡可一直存在，以至于感染者终身不发病，只有不到10%的感染者会最终发展成临床疾病。在结核分枝杆菌感染的细胞外繁殖和传播期，结核分枝杆菌能够通过空洞性病灶进行大量增殖和播散，通过飞沫、唾液等多种形式进行播散，感染新的宿主。
广义而言，接触结核分枝杆菌可导致两种后果：病原体被消灭和病原体持续存在。第一种情况下，病原菌或被人体先天免疫系统消灭（此时，结核菌素皮肤试验或γ-干扰素释放试验结果可能为阴性），或被后天免疫系统消灭（此时结核菌素皮肤试或γ-干扰素释放试验结果可能为阴性或阳性，取决于记忆T细胞是否已经接触过抗原）。然而，如果接触到的结核分枝杆菌没有被消灭，病原菌就可能保持静止或潜伏状态，而且典型情况下感染者会出现结核菌素皮肤试和γ-干扰素释放试验测试阳性（但没有症状）。
对于大多数结核潜伏感染者，巨噬细胞、树突状细胞和 T细胞的组合已经足够将感染状态控制住，并维持无症状体征。然而，小部分感染者能发展成临床意义上的活动性肺结核，这个过程少则几周，多至数年，发病原因至今尚未完全清楚。
从细菌学角度而言，病情发展的重要因素之一是出现完整的抗原蛋白。研究者预测，部分结核分枝杆菌基因会参与生产免疫显性CD4 + T细胞的抗原；而对临床分离物的基因组研究显示，这部分基因并不因为菌株和谱系而发生变化，意味着人体内抗原特异性T细胞的激活可能对结核分枝杆菌有好处。
从宿主角度而言，三项流行病学自然试验已经证实活动性结核病的风险，并因此指出感染控制的关键途径：HIV、肿瘤坏死因子（TNF）中和抗体和先天免疫缺陷。总之，遗传易感性可能部分解释为什么有些潜伏感染者会发展成活动性结核病，但是，若要精准控制结核分枝杆菌感染的人体免疫路径，仍需开展进一步研究。