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当经过呼吸道吸入感染剂量的MTB后，肺泡及间质巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）等可通过模式识别受体（PRRs）、Toll样受体（TLRs）识别病原菌抗原，启动固有免疫应答，其中包括直接吞噬清除、分泌细胞因子及抗原提呈等过程。抗原提呈细胞可将MHC-抗原分子复合物信号提呈给辅助性T细胞，激活适应性免疫应答，后者通过细胞因子分泌或直接接触作用裂解被感染的巨噬细胞，进而杀灭病原菌。但是，MTB经过不断进化获得一系列毒力因子，又通过多种机制抑制宿主免疫应答，逃逸宿主免疫监视，进而在宿主体内长期存活，并最终导致结核病的发生。MTB可通过多种方式直接逃避巨噬细胞的攻击，如：表达结核菌醇等表面脂质掩饰自身病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）而逃避固有免疫系统的清除。MTB分泌酚糖脂诱导炎症细胞趋化因子CCL2的表达，或通过直接激活上呼吸道TLRs，招募大量巨噬细胞。MTB作为胞内寄生菌，善于利用多种策略逃避不利环境，以巨噬细胞为载体直接进入下呼吸道肺泡腔，形成感染病灶。结核病发病机制十分复杂，主要是MTB毒力和宿主免疫力相互斗争的结果。本节就结核免疫抑制和免疫逃逸的发病机制进行总结。
在MTB感染过程中，DC作为专职性抗原提呈细胞起到桥接固有免疫和适应性免疫的重要作用。DC经MTB刺激后，除了分泌细胞因子如IL-12外，还可直接上调MHC、CD1相关性抗原及共刺激分子CD40/CD80/CD86的表达，增加抗原提呈能力。此外，DC还可通过模式识别受体识别MTB共同抗原成分，通过信号内传递促进细胞成熟，启动抗结核免疫应答。然而，在与宿主不断斗争的进化过程中，MTB已具备多种抑制DC功能的能力。研究表明，MTB胞壁成分如甘露糖修饰的脂阿拉伯甘露聚糖（mannosylated lipoarabinomannan，manLAM）可通过与DC表面特异性细胞间黏附分子-3-结合非整合素分子（DC-SIGN）紧密结合，一方面可介导MTB黏附进而感染DC，并在胞内形成非溶酶体酸性隔室，使DC成为其藏身并伺机引起慢性反复感染及复发的避难所；另一方面可将信号内传，抑制DC成熟，成熟受阻的DC发生功能缺陷，如抗原提呈能力不足导致初始T细胞不能有效激活，因此无法启动下游的抗结核免疫应答，使MTB得以逃脱免疫监视。MTB表面的丝氨酸水解酶（Hip1）可有效阻止DC生成ROS，抑制IL-12、IL-1β、IL-18等细胞因子分泌，降低CD40/CD86表达，从而影响DC抗原提呈能力。CFP-10蛋白可抑制DC分泌 IFN-γ，同时促进IL-10的分泌，负性调控DC-T细胞相互作用。近期研究发现，DC被MTB感染后，细胞迁移能力降低，对T细胞相关的CCL19-CCR7趋化效应敏感性减弱，进而避免效应性T细胞的攻击，使得MTB在DC中大量复制。
MTB感染巨噬细胞时，巨噬细胞通过免疫调理受体如Fc受体、整合素、补体受体，或非免疫调理受体如CD169、CD33、C型凝集素等识别MTB表面PAMPs，细胞膜出现内陷、出芽，形成初期吞噬小体，后者与溶酶体或循环的核内体融合导致pH减低和蛋白酶活化，达到杀灭吞噬溶酶体内病原菌的目的。但是，MTB的毒力因子可抑制巨噬细胞吞噬体-溶酶体的成熟，避免自身被溶酶体水解酶、低pH环境和其他杀菌物质的清除。具体机制包括：
（1）结核分枝杆菌manLAM与巨噬细胞甘露糖识别受体结合后，抑制巨噬细胞胞质内钙离子增加，引起钙调蛋白及钙调蛋白激酶Ⅱ依赖的早期核内体自身抗原的传递障碍，进而影响水解酶和H + -ATP酶顺利进入溶酶体，形成有利于MTB生成的细胞内环境。
（2）manLAM可抑制吞噬溶酶体系统内与胞膜转运有关的关键激酶PI3K的生成，抑制SapM介导的磷脂酰肌醇三磷酸的去磷酸化，进而影响吞噬体成熟。
（3）MTB真核样丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶G（PknG）或LAM活化的p38MAPK通路可通过磷酸化调节巨噬细胞吞噬溶酶体内基质成分，抑制巨噬细胞杀菌能力。
（4）MTB感染巨噬细胞尤其是肺泡巨噬细胞后，可诱导一种肌动蛋白结合蛋白——冠蛋白-1（coronin-1）的表达，阻止吞噬体空泡和溶酶体融合，有利于MTB逃避成熟溶酶体的清除。研究表明肝脏组织对MTB明显抵抗的主要原因是Kupffer细胞不表达冠蛋白-1，在吞噬MTB后迅速形成成熟吞噬溶酶体将MTB水解。在冠蛋白-1敲除的小鼠体内，肺泡巨噬细胞内的MTB易被运送到溶酶体内，有利于病原菌的清除。
（5）MTB分泌高效磷酸酯酶，如PtpA、SapM等，可降解宿主巨噬细胞内与吞噬体形成有关的蛋白成分。PtpA是一种分泌型蛋白质酪氨酸磷酸酶，可与宿主囊泡转运蛋白VPS33B结合，致使其去磷酸化而失活，引起吞噬体成熟障碍。
（6）MTB细胞壁糖脂PIMs可偏向性招募GTP酶Rab14，促进吞噬体和早期未成熟的核内体融合，通过阻止酸化过程抑制溶酶体成熟。
巨噬细胞和DC可通过表达MHCⅡ类分子识别MTB抗原，形成抗原-MHC复合物，将信号提呈给CD4 + 辅助性T细胞（Th1细胞）进而启动适应性免疫应答。CD4 + 辅助性T细胞接收信号后，发生活化、增殖，并通过分泌多种细胞因子促进巨噬细胞和促炎性淋巴细胞的招募。IFN-γ可活化巨噬细胞增加MHCⅡ类分子表达，增加巨噬细胞抗原提呈能力及后续抗原特异性CD4 + T细胞免疫应答。然而，MTB可经过多种途径抑制细胞抗原提呈能力，阻断抗原提呈过程，避免进一步活化的特异性细胞免疫对MTB的清除。MTB脂蛋白成分是一类重要的TLR2配体，无论是MTB感染还是仅暴露菌体抗原成分如LpqH、LpqA、LpqG，细胞表面MHCⅡ类分子受体表达和抗原提呈能力均可受到抑制。TLR2依赖的MHCⅡ类反式激活因子（CⅡTA）在MTB感染时表达显著降低，不利于抗原处理。在感染相同剂量MTB后，CⅡTA缺陷的小鼠存活率远低于野生型小鼠。MTB不仅直接抑制MHCⅡ类分子基因表达，还可影响翻译后修饰，如MTB感染的小鼠肺部，巨噬细胞MHCⅡ类分子的表达和抗原提呈能力均降低；而DC细胞中MHCⅡ类分子表达恒定，仅出现抗原提呈能力减弱。MTB脂蛋白配体与TLR2结合在早期诱导宿主抗结核固有免疫应答产生，随后两者相互作用抑制MHCⅡ类分子表达和抗原提呈能力，使得细胞内MTB逃脱CD4 + T细胞免疫的监视并形成持续性感染。
MTB可调节宿主体内多种细胞因子的分泌，进而获得对自身有利的生存环境。其中最为关键的是抑制IFN-γ的信号转导及生物学活性。MTB可介导T细胞释放IFN-γ，从而激活巨噬细胞的吞噬和杀伤功能。研究表明IFN-γ可激活巨噬细胞清除多种胞内微生物，却不能有效杀灭胞内MTB。MTB 19kDa脂蛋白能以TLR2和髓样分化因子依赖方式破坏STAT与CBP的耦联，抑制IFN-γ的信号转导至巨噬细胞，因此影响其吞噬及杀灭MTB。MTB还可通过旁观者效应在转录水平抑制周围未被感染的细胞对IFN-γ的反应，抑制包括Ⅱ型反式作用因子、干扰素调节因子、Fc受体γ链等多种IFN-γ敏感性基因，影响巨噬细胞吞噬和杀伤功能。此外，MTB菌体抗原可作用于TLR2诱导宿主Th2细胞分泌IL-10，后者除了直接抑制IFN-γ介导的巨噬细胞活化外，还可参与负性免疫调节，如通过STAT3/p38依赖途径抑制溶酶体成熟，形成对MTB生存更为有利的环境。人类遗传研究分析表明，IL-10基因多态性与MTB易感性密切相关。肺结核患者肺组织局部和外周血血清IL-4/IL-13均明显增加，它们可通过共同作用诱导 Arg1 基因表达，进而破坏宿主基于NO的抗结核效应；同时可抑制被感染的巨噬细胞通过自噬对MTB的清除作用。
被感染的巨噬细胞发生凋亡是机体释放隐匿在胞内的MTB，使其重新遭受免疫攻击，进而清除MTB的重要机制。相反，抑制活化的巨噬细胞凋亡是MTB保护自身生存环境和逃脱宿主免疫反应的有效途径。MTB毒力与肺泡巨噬细胞凋亡密切相关。MTB通过激活TLR2信号转导途径的核转录因子κB（NF-κB），随后诱导细胞FLICE抑制蛋白（c-FLIP）表达，或诱导膜结合受体TNFR2及抗凋亡因子Mcl-1蛋白的表达，保护感染活化巨噬细胞免于FasL诱导的凋亡，从而逃脱细胞免疫杀伤。NF-κB可能通过上调有抗凋亡特性的基因产物或下游促进凋亡因子而延长细胞存活。MTB基因编码产物也可直接影响被感染的巨噬细胞，如过表达的MTB Ⅰ型NADH脱氢酶（ nuoG ）可中和NOX2诱导的活性氧成分，进而抑制巨噬细胞凋亡。研究者将MTB毒力株 nuoG 基因转入非致病性分枝杆菌，使得该菌株抑制人或小鼠巨噬细胞凋亡的能力明显增强；相反，MTB敲除 nuoG 基因后，则丧失对巨噬细胞凋亡的抑制能力。最新研究表明，MTB感染巨噬细胞后，分枝杆菌蛋白Nkd可特异性结合GTP酶Rac1，使其失去活性。Rac1是募集P67 phox 亚基进入早期溶酶体组装NOX2的关键蛋白，因此，失活的Rac1可导致NOX2功能缺陷，进而通过影响NOX2介导的ROS生成抑制巨噬细胞凋亡。此外，MTB蛋白PtpA通过加速氨基酸Y279去磷酸化速度，引起GSK3α抗凋亡活性增强。随着研究不断深入，越来越多的MTB相关抗巨噬细胞凋亡途径被报道，它们之间是否存在密切的生物学联系，能否通过抑制MTB抗凋亡途径清除胞内病原菌，仍需进一步探讨。
在巨噬细胞中，细胞因子IFN-γ或TNF、PRR活化均能介导NADPH氧化酶（NOX）和一氧化氮合成酶（NOS）依赖的反应性氧中间产物（reactive oxygen intermediates，ROIs）和反应性氮中间产物（reactive nitrogen intermediates，RNIs）的生成，是清除MTB的重要途径。活性氧（ROS）和活性氮（RNS）是其中最为关键的杀菌效应分子，它们的产生非常迅速，可在巨噬细胞被感染后几分钟内生成。在吞噬溶酶体中，ROIs和RNIs可发挥协同作用，共同破坏MTB细胞结构，如ROS可直接破坏MTB细胞膜脂质、DNA和含有酪氨酸的蛋白，而NO可通过直接作用于分子铁硫团簇进而抑制细菌蛋白酶的活性。研究表明，MTB易感性与宿主NOS2A或NOX2跨膜蛋白gp91基因突变密切相关。此外，结核病患者肺部MTB细菌载量与肺组织NOS2过表达、肺泡巨噬细胞NO产生呈负相关。静止期结核病可因NOS2的抑制而再次复发。目前，宿主ROIs和RNIs在控制结核病中的机制尚不明确，可能主要通过参与固有免疫发挥抗结核作用。然而，MTB已进化了多种逃避ROIs和RNIs毒性的机制，这些机制有利于保护MTB，使其免于清除。MTB Eis蛋白可通过抑制ROS依赖的细胞炎症应答及自噬，提高病原菌在胞内的生存率。与野生型MTB相比，Eis突变缺陷株感染巨噬细胞后，引起细胞产生更高的炎症应答，包括TNF、IL-6分泌和ROS、自噬小体生成。MTB基因 AhpC 编码氢过氧化物还原酶亚基C可与宿主过氧化物酶、氧化亚硝酸盐还原酶、二氢硫辛酰胺脱氢酶（Lpd）等联合，催化RNIs降解，降低巨噬细胞抗菌活性。MTB基因 MsrA 编码蛋氨酸亚砜还原酶，可将胞内蛋氨酸亚砜迅速还原蛋氨酸，减少过氧亚硝基（ONOO-）的产生，抑制RNIs的生物学效应。此外，MTB可编码整切血红蛋白（ trHbs ）和蛋白酶体底物Rc1205，均可迅速催化NO转化为无毒的NO 3 。
Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）被认为是识别MTB抗原成分和活化巨噬细胞、DC的关键受体。MTB细胞壁糖脂成分可诱导多种TLR形成，如脂阿拉伯甘露聚糖（lipoarabinomannan，LAM）诱导TLR1/TLR6形成，38kDa和19kDa MTB糖蛋白、磷脂酰肌醇甘露糖苷可诱导TLR2/TLR1形成等。MTB细胞壁成分与TLR相互作用调节多种免疫应答的产生，如抗原提呈、吞噬溶酶体融合、巨噬细胞凋亡、细胞因子分泌、活性氧和NO的产生等。但有研究表明，MTB介导的TLR实际是一种抗炎症应答。MTB与骨髓来源的DC表面TLR2结合后，启动信号转导，诱导细胞分泌IL-6和IL-10，均与抑制活化巨噬细胞功能及IFN-γ分泌有关。因此，依赖TLR2信号转导的IL-6和IL-10分泌可能是MTB感染后引起的负反馈调节机制，以限制炎症反应的进展。
TB患者肺部结核性肉芽肿形成是MTB感染的特征之一，肉芽肿以MTB感染的巨噬细胞为中心，逐渐招募淋巴细胞、DC及不同形态的巨噬细胞如多核朗格汉斯细胞、上皮样细胞、泡沫样巨噬细胞和中性粒细胞等，最终由胶原蛋白和其他细胞外基质成分组成的纤维鞘包裹，形成特征性结节。尽管结核性结节可起到包裹MTB、限制病原菌扩散的作用，但越来越多的报道显示其形成对MTB生存反而有利。结核结节外围纤维鞘结构致密，药物和其他抗结核生物效应分子无法进入结节内杀灭MTB。此外，结节中心形成低氧的环境，被感染的巨噬细胞ROIs和RNIs生成受限，MTB可避免活性氧和活性氮的杀灭。MTB ESAT-6和PIM2可诱导肺上皮样细胞分泌金属基质蛋白酶（MMP），促进巨噬细胞及促炎淋巴细胞聚集，加速结核结节的形成。结节中的MTB处于休眠状态，在宿主免疫正常状态下依然可以持留数年至数十年。当宿主出现免疫低下或结核结节液化形成空洞时，MTB可活化并感染临近的巨噬细胞，发生TB复发或播散性结核。
综上所述，MTB可操纵多种策略逃避宿主固有免疫和适应性免疫应答的清除，包括伪装自身抗原逃避MTB识别、抑制DC和巨噬细胞功能、抑制吞噬溶酶体成熟等。MTB发病机制的研究依然面临严峻挑战。近年来，国内外学者采用组学技术和表观遗传学技术不断揭示MTB发病新机制，这也为结核病诊断和治疗提供理论和思路。
近些年，结核病超过艾滋病成为了在全球出现死亡案例最多的传染病。WHO最新调查报告显示，全球约1/3人口感染结核分枝杆菌。全国结核病流行病学抽样调查表明，我国结核病发病率下降缓慢，每年因结核病死亡人数约12万，相当于其他传染病死亡总和的2倍。MTB感染的后果取决于多个因素，而在结核分枝杆菌感染的人群中仅有5%～10%发生结核病的事实表明，宿主遗传易感性在结核病的发生发展中起着关键作用。易感性基因的特点是基因突变本身并不直接导致疾病的发生，而是造成机体患病的潜在危险性增加，一旦外界有害因素介入，可导致疾病的发生。虽然MTB的基因型和宿主的基因型对于MTB感染的后果都非常重要，本部分集中论述宿主的遗传因素对结核病易感性的影响。
早期的双胞胎研究初步表明，宿主的遗传背景是影响结核病易感的关键因素，在MTB感染过程中，同卵双胞胎（单卵受精，第一次卵裂时分化为两个细胞，然后各自发育成个体，遗传结构完全相同）患结核病的一致率较异卵双胞胎（两个卵同时受精，其基因型和同胞的兄弟姐妹一样，但是胚胎发育环境和以后的生长环境相同）高，前者是87.3%，后者是25.6%。同胞、半同胞、亲子、夫妻和不相关人群的肺结核共发病率分别是25.5%、16.9%、11.9%、7.1%和1.4%。同卵双生子与异卵双生子的同时发病率差异明显。
基因型到表型的方法需要先确定候选基因，一般是利用基因敲除小鼠模型，发现MTB免疫相关的细胞亚群和关键分子。一般来说，当一个基因型和一种表型之间的相关性被破坏或相同的基因型导致不同的表型或不同的基因型导致相同的表型时，就产生复杂性状。候选基因的遗传易感研究是基于假设或前期基础已明确其具有影响性状的显著表型，并在大样本病例对照队列中进行的遗传学关联分析研究。关联分析研究具有较强的检出疾病易感相关位点的能力，具有统计学差异的结果还需要建立验证队列并在其他不同种族具有同样感染表型队列中进一步验证。
全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）是指在人类全基因组范围内找出存在的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP），从中筛选出与疾病相关的SNP。GWAS为研究者打开了一扇通往研究复杂疾病的大门，这种研究技术将在患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免像候选基因策略一样需要预先假设致病基因的繁琐步骤。GWAS一般采用非假说驱动，其研究设计方法以及遗传统计方法无法从根本上消除人群混杂、多重比较造成的假阳性，需要通过校正分析来保证遗传标记与疾病间关联的准确性。
目前已经证实多种基因在调控序列、启动子序列、内含子、外显子中均存在SNP位点，并且与结核病的发生、发展、演变、转归及预后均密切相关。汇总国内外该领域的研究进展，以下几类基因的SNP位点是目前的研究热点：
模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）是一类主要在天然免疫细胞等表面表达的用于识别病原微生物的受体，可相对特异性识别一种或多种病原相关分子模式，即表达在微生物病原体细胞所共有的高度保守且对其生存和致病性必要的分子结构，介导快速天然免疫反应以抵抗病原体的侵袭。PRR包括Toll样和非Toll样受体，Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是近年来新发现的具有跨膜信号转导的PRR。
TLR在宿主免疫中起关键作用，主要是通过激活T辅助细胞1（T helper type 1，Th1）分泌的细胞因子，刺激MTB感染引起的获得性免疫应答。同时，TLR也可能是MTB免疫逃避的靶基因。目前，在不同的种族群体中已得到TLR基因多态性与结核病易感性的关联性，但TLR基因多态性在不同种族之间存在明显的差异。最近一项在南非进行的包括729例结核病患者和427例健康对照的病例对照研究显示，在 TLR1 、 TLR2 、 TLR4 、 TLR8 、 TLR9 基因中，共计发现了23个SNP位点。其中，位于 TLR1 基因的SNP位点rs5743618 G/T和位于 TRL8 基因的SNP位点rs3764880 A/G的多态性都与结核病的易感性相关；而位于 TLR8 基因的rs3761624 A/G位点只在女性群体中与结核病的易感性相关。因此，在候选基因的研究中，结核病可根据表型的不同，将患者进行分层，提高检出效率。一般来说，用于疾病研究的中间表型应该具备以下特点：①与疾病相关；②高度遗传；③高外显率；④在患者后代中表现较早，且表现一致；⑤与疾病的发病机制有因果关系。在另外一项研究中，尽管位于 TLR1 基因的SNP位点rs4833095 G/A与结核病的易感性不具有相关性，但是此位点与位于 TLR2 基因的rs3804100 C/T位点相互作用，并且共同影响了结核病的易感性。在中国汉族人群中的一项包括109例结核病患者、422例潜伏感染者和427例健康对照的病例对照研究显示，位于 TLR2 基因的SNPs位点rs3804100 C/T和位于 TLR9 基因的SNP位点rs5743836 C/T的多态性与潜伏感染的易感性相关，而位于 TLR2 基因的SNP位点rs5743708 A/G、位于 TLR4 基因的SNP位点rs7873784 C/G和位于 TLR8 基因的SNP位点rs3764879 C/G的多态性与肺结核的易感性相关。
综上，这些数据表明TLR基因多态性与结核病的易感性显著相关，说明TLR在MTB免疫反应中起了至关重要的作用。
作为机体最重要的抗病毒细胞因子之一，干扰素（interferon，IFN）是机体发挥抗病毒作用的第一道防御体系，可在短时间内使机体处于抗病毒状态。根据IFN受体的差异，人类IFN有I、Ⅱ和Ⅲ型。IFN-α、IFN-β、IFN-ω属于Ⅰ型；IFN-γ为Ⅱ型；IFN-λ属于Ⅲ型。IFN-γ基因多态性是目前研究热点之一，位于启动子区-183和-155位点、内含子1的+874位点，内含子3的+2109和+3810位点以及3′端非翻译区+5134位点，与多种疾病的发生、发展密切相关。近年来Ⅰ型IFN的作用越来越被重视， IFNAR1 、 IFNAR2 基因中鉴定了若干等位基因多态性与结核病易感性密切相关，位于 IFNAR1 基因外显子rs72552343 TCC＞DEL多态性与结核病密切相关，其中DEL为保护性等位基因，进一步功能学研究发现DEL个体对Ⅰ型IFN应答减弱。另外一项在加纳人群1999例结核病患者和2589例健康对照的队列，对包括IFN-γ信号通路共计20个基因包括 IFNG 、 IFNGR1 、 IFNGR2 、 IRF1 、 IL12A 、 IL12B 、 IL12RB1 、 IL12RB2 、 IL23A 、 IL23R 、 IL27 、 EBI3 、 IL27RA 、 IL6ST 、 SOCS1 、 STAT1 、 STAT4 、 JAK2 、 TYK2 和 TBX21 的多态性研究并未发现与结核病易感性相关的突变。
维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）是激素受体家族中的一员，与类固醇和甲状腺激素的受体序列有相似性，共同特征是具有高度保守的DNA结合区及一定保守性的配基结合区。维生素D的活性代谢产物1，25-（OH） 2 -D 3 是重要的免疫调节物之一，在维持体内矿物质动态平衡、钙及磷酸根代谢、骨代谢、多种组织细胞的生长分化和免疫调节等方面起非常重要的作用。有研究报道，其可能参与机体对MTB的宿主免疫反应，而这些生物学活性主要由VDR介导。编码VDR的基因同样存在多态性现象，这种多态性可影响宿主对结核病的易感性。VDR基因包括多个多态性位点，目前研究较多的有4个，即rs731236、rs2228570、rs1544410和rs7579232位点，分别对应限制性内切酶TaqI、FokI、BsmI、ApaI的酶切位点。Bellamy等1998年首次在西非人群中报道VDR基因多态性与结核病的易感性有关；中国汉族人群和藏族人群中也相继有研究报道VDR基因多态性与结核病的易感性相关，并指出TLR在巨噬细胞中活化上调了VDR基因与维生素D1羟化酶基因的表达，诱导抗菌肽的产生，有助于杀灭胞内分枝杆菌；对VDR基因多态性与结核病易感性的Meta分析研究表明，在亚洲人群中， BSml 基因bb型携带者结核病发病风险显著降低， FokI ff基因型携带者结核病发病风险增加约1倍。但一些Meta分析结果也显示，VDR基因多态性与结核病易感性无显著关联。在伦敦、西非等国家和地区的研究中均未发现VDR基因多态性与结核病相关。VDR基因多态性与肺结核易感性的关联研究结果存在差异，尚不能完全认为VDR基因多态性是肺结核易感性的影响因素，VDR基因还可能与别的易感基因存在连锁不平衡。
综上所述，国内外学者对VDR基因多态性与肺结核易感性的研究结果并不一致。原因可能是VDR基因多态性存在种族差异或结核病的发病是由多个基因共同调控的，VDR基因的调控作用并不占据主要地位。
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一类具有炎症介导作用的活性细胞因子，根据其细胞来源和分子结构不同分为TNF-α和TNF-β两型，但二者均结合相同的受体，具有相同的生物学活性。研究证实TNF-α基因型不同，导致机体感染时细胞因子释放水平不同，炎症反应的程度也不同。一项Meta分析研究指出，4个位于TNF-a基因的多态性位点rs1800629 G/A（-308G/A）、rs1800630 C/A（-863C/A）、rs1799724（-857C/T）和rs361525 G/A（-238G/A）与结核病的易感性相关。
白介素（interleukin，IL）家族的细胞因子（IL-1α、IL-1β和IL-1 Ra）也是参与炎症病理生理过程的重要细胞因子。IL-1α和IL-1β为促炎细胞因子，IL-1 Ra为抗炎细胞因子。研究发现 IL1A 基因存在8个SNP，主要分布在内含子区，此外在第6外显子区域存在一个由46个碱基对组成的可变数量串联重复结构。国内学者发现了位于 IL1B 基因启动子区的SNP位点rs1143627T等位基因增加结核病的易感性，并通过增强与转录因子PU.1和C/EBPβ的结合，上调 IL1B 基因的转录，增加结核分枝杆菌感染诱导的IL-1β分泌。
趋化因子家族由50余种结构有较大同源性、相对分子质量为8000～10000的蛋白组成。根据其氨基酸序列氨基末端半胱氨酸残基的排列方式、基因定位和生物学功能，趋化因子分为四个亚家族：C、CC、CXC和CX3C。根据表达方式和在免疫系统中的作用，可以把趋化因子分为内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子，前者主要在归巢场所表达，有维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢、成熟有明确作用；后者由炎性细胞因子或其他破坏内环境稳态的病理条件诱发不同形式的细胞表达，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。在一项包括92例结核病患者和132例健康对照的研究中， CCL2 、 CXCL9 、 CXCL10 和 CXCL11 基因中只有位于 CCL2 基因的SNP位点（-2581A/G和rs1024611 A/G）与结核病易感性相关。
GWAS是一种采用非假设驱动的可鉴定新的基因生物标识并评估其对表型影响程度的研究方法。在结核病易感性研究领域，已经在多个种族人群中进行了基于GWAS的遗传学分析。最近一项在俄罗斯进行的包括5914例结核病患者和6022例健康对照（质控后为5530例结核病患者和5607例健康对照）的GWAS共计分析了707452个SNP位点，数据显示位于 ASAP1 基因内含子区域的11个SNP位点与结核病的发生具有显著的相关性。由于GWAS研究的设计方法以及遗传统计方法的缺陷，包括1085例结核病患者和2865例健康对照的独立验证队列被建立，并确定了7个SNP位点确实与结核病的发生相关。此研究还证明，在结核分枝杆菌的刺激下， ASAP1 基因在mRNA水平表达在巨噬细胞和树突状细胞中相比单核细胞中增加，树突状细胞中 ASAP1 基因的表达下调。结核病相关的SNP位点rs10956514为功能性SNP，携带风险等位基因rs10956514 A的个体， ASAP1 基因表达量较低。因此，由风险等位基因引起的树突状细胞中 ASAP1 水平降低导致明胶基质降解减少，进而影响了结核分枝杆菌感染的树突状细胞的迁移受损，在结核分枝杆菌感染早期延迟获得性免疫应答的发生，这也可能是结核分枝杆菌逃逸宿主杀伤的一种机制。但是遗憾的是，此结果并没有在中国汉族人群及藏族人群中得到验证。其他种族的结核病相关GWAS数据也发现了若干与结核病易感相关的SNP位点，但缺乏功能学实验验证。最近，在中国汉族人群中包括483例结核病患者和587例健康对照的GWAS研究对5692315个SNP位点进行分析发现位于1q32.2的SNP位点rs932347 C/T 与结核病的易感性相关，并且此项研究结果在蒙古族人群中得到验证。
综上，GWAS是识别易感基因位点或耐药基因座的重要工具。但是GWAS鉴定的基因座需要在队列研究中进行进一步的独立验证。
尽管现今已有治疗敏感结核分枝杆菌感染的药物，但由于耐多药结核病的发生，使得当前结核病的治疗面临严峻挑战。研发新型有效的抗结核药物和/或治疗方案是当前结核病防控的迫切需要。结核病的发生是宿主与结核分枝杆菌相互作用的结果，其中宿主免疫抑制与过度炎症应答反应是导致结核分枝杆菌感染进展到结核病的关键。因此，通过靶向调控宿主免疫和炎症反应的基因，干预基因的功能，达到治疗结核病的目的，也就是基于宿主基因的定向治疗策略（host-directed therapy，HDT）是当前的研究热点。由于与传统抗结核药物直接靶向和杀灭结核分枝杆菌作用机制完全不同，HDT治疗结核病的新策略与传统靶向结核分枝杆菌的抗生素和化疗药物没有交叉耐药的风险，HDT为提高结核病治疗效果尤其是耐多药结核病治疗提供了新的愿景。
HDT是通过干预宿主基因发挥治疗结核病的作用。因此，其治疗效果受宿主基因表达水平的影响，而后者受感染结核分枝杆菌和宿主遗传基因背景调控。在临床实践中大多数靶向肿瘤突变基因的治疗方案如EGFR抑制剂已经成为常态应用。在结核病HDT方案中，最经典的就是Tobin DM等报道，给予结核性脑膜炎患者糖皮质激素治疗中，需要根据宿主 LTA4H 基因型来确定：只有在高炎症反应性个体（基因型rs17525495 TT）给予糖皮质激素治疗才能增加治愈成功率；而在低炎症反应性个体（rs17525495 CC）给予糖皮质激素治疗不仅不能获益，反而恶化病情和增加死亡的风险。国内相关研究发现，位于 IL1B 基因启动子的rs1143627多态性与结核病的易感性有关， IL-1β 高表达基因型（rs1143627TT）个体发生结核病风险显著增高，临床表现重，治疗后转归差； SLCO1B1 基因SNP位点rs4149032C/T、rs11045819A/C、rs4149056C/T 和rs2306283C/T与利福布丁的血药浓度相关，虽然这些研究是在小样本病例对照中进行的，但是 SLCO1B1 基因多态性可能是结核病治疗的生物标志物之一。
综上，应该根据宿主的基因型来选择患者给予HDT治疗，这也正是当前精准治疗的要求和方向。
（陈心春）