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免疫耐受是指机体免疫系统在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性无应答状态。对某一抗原已形成免疫耐受的个体，再次接触同一抗原时，不能产生常规可检测的免疫应答或免疫反应，但对其他抗原仍具有免疫应答能力。这不同于免疫缺陷或使用免疫抑制剂后造成的抑制状态，不会导致自身免疫病的发生，称为免疫耐受。引起免疫耐受的抗原称为耐受原。如自身组织抗原，引起天然免疫耐受；非自身抗原（如病原微生物和异种组织抗原等），在一定条件下可以是免疫原，也可以是耐受原。
早在20世纪中叶科学家们就发现，在胚胎时期或新生儿引入外源抗原，很容易诱导个体发生对该抗原的耐受，正常情况下，胎儿与外部抗原刺激是隔离开的，其淋巴系统只会遇到自身抗原，从而导致了自身免疫反应的消除。免疫系统在发育过程中学会了耐受，它的任务是通过T细胞和B细胞抗原受体基因的重排产生随机的结构多样性，识别不期而遇的分子并作出反应，因而是一种获得性现象，需要抗原诱导才能产生，即便是对自身抗原的耐受也是如此。这使Burnet 学说于1960年获诺贝尔奖，并对70年代以来免疫学的快速发展起到了巨大推动作用。免疫系统通常被认为是对病原体入侵和损伤的一种保护。实际上，对机体最大的威胁来自免疫系统本身。如果没有免疫耐受现象，机体必然将造成自我损害。
免疫耐受形成的原因有固有性免疫耐受和适应性免疫耐受。
固有性免疫耐受也称天然性免疫耐受，目前认为固有性免疫系统免疫耐受有两种机制：
如吞噬细胞表面表达的多糖受体（如甘露糖受体）不识别正常细胞（无相应多糖或被唾液酸等遮盖），使自身抗原处于被忽视的状态。
如NK 细胞表面存在的KIR，识别正常细胞表面的MHC Ⅰ类分子，活化并传递抑制性信号到细胞内，致使NK 细胞不破坏自身正常细胞。当正常细胞由于某种因素（如病毒感染，各种理化因素等）发生结构改变时，可致上述两种细胞活化，对改变抗原结构的细胞发生应答，引起细胞破坏。
适应性免疫耐受也称获得性免疫耐受，包括中枢耐受和外周耐受。
是指在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内，T淋巴细胞和B淋巴细胞在发育中，尚未成熟前，能识别自身抗原的细胞克隆被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。如T细胞在胸腺发育过程中，经过阳性选择和阴性选择，识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B细胞在骨髓内发育到表达膜结合型免疫球蛋白的未成熟B细胞，经过阴性选择自身反应性细胞克隆消除或处于无反应性状态。
是指在外周免疫器官，成熟的T淋巴细胞和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。其发生机制主要有：
（1）克隆无反应性（clonal anergy，又称克隆麻痹）：是指在某些情况下，T细胞、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR 或膜结合型免疫球蛋白（mIg）表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。如成熟T细胞活化需要的两种（或两种以上）信号之一缺乏，T细胞不能被活化，处于无反应状态；成熟B细胞缺少刺激信号（如缺乏Th 细胞辅助作用），不能活化，处于无反应状态。
（2）克隆忽视（clonal ignorance）：指免疫细胞接触不到“隐蔽抗原”，使抗原处于被忽视状态。
（3）活化诱导的细胞死亡（AICD）：通过T细胞-B细胞或T细胞-T细胞之间的FasL（CD178）和Fas（CD95）的结合，启动AICD，使自身反应性T细胞或B细胞被消除。
（4）免疫调节细胞（如调节性T细胞）分泌抑制性细胞因子致免疫耐受。
免疫耐受的诱导、维持和破坏影响许多临床疾病的发生、发展和转归。研究者企图诱导和维持免疫耐受性来防治超敏性疾病、自身免疫性疾病以及移植物的排斥反应。某些感染性疾病以及肿瘤生长过程中，设法解除免疫耐受、激发免疫应答将有利于对病原体的清除及肿瘤的控制。
结核病免疫耐受是指结核病患者免疫系统对MTB抗原充分不应答，既不能识别也不能有效清除MTB，这可能是一些结核病患者长期迁延不愈的重要原因。
结核病患者免疫耐受现象主要是结核病患者对结核菌素试验无反应性的一些研究，我国在这方面的研究很少，主要还是一些个案病例报道，缺乏结核病患者免疫耐受及对PPD皮试无反应性的官方数据报道。国际上报道显示，肺结核患者有17%～25%对PPD皮试无反应，40%～60%显示降低的免疫应答，50%～75%的粟粒型肺结核患者对PPD皮试无反应。接种后PPD皮试无反应性及其淋巴细胞应答与MTB负荷和病变部位的病理损害程度相关。病情严重及进展中的结核病患者，无反应性明显高于病情中低程度的结核病患者，病情严重组结核病患者无反应性甚至超过50%，而轻症组结核病患者的PPD接种阳性率则为100%。
Delgado等在柬埔寨农村地区对持续的结核菌素试验无反应性的结核病患者研究发现，PPD接种无反应组结核病患者降低对T细胞的免疫应答，对T细胞应答包括IL-2和IFN-γ表达的降低和IL-10表达的升高。在这项对364名活动性肺结核患者的研究中，49% PPD皮试阴性，29例肺结核患者持续PPD试验无反应，29例无反应肺结核患者中25例腮腺炎和念珠菌皮试阳性，提示其他感染因素可能是影响肺结核患者无反应性的主要原因，结核菌素试验无反应性并不是排除活动性肺结核有用的指标。Moreno S等研究发现，29% HIV感染者PPD试验阳性，41% HIV感染者PPD试验阴性，30% HIV感染者PPD试验无反应性。HIV感染者PPD试验无反应性则罹患结核病的风险较高，建议进行预防性抗结核治疗。老年人、糖尿病患者、营养不良和吸毒人群中结核病患者免疫耐受及结核菌素试验无反应性也明显高于对照组，并影响结核病的转归。
结核病患者对结核菌素试验无反应性通常是指迟发型超敏反应显著降低，引发皮肤反应的缺乏以及体外淋巴细胞对MTB抗原的应答降低，也就是注射相应的抗原不能引起相应的细胞免疫应答。这种免疫无反应性可能针对单一特异性抗原也可能是更广泛的抗原，主要原因一方面为皮试准备、储存、操作和管理等不适当，这些是常见的错误原因，需要仔细控制。另一方面，有许多其他的原因也可能导致结核病患者对皮试无反应，导致免疫耐受。PPD皮肤试验，已广泛应用于结核病病例发现和诊断。一旦结核菌素试验无反应性的患者被确诊为结核病，可能预示着结核病进展加快或粟粒型结核病。细胞介导的免疫在宿主抗结核防御中起关键作用，理解结核病患者免疫耐受及对结核菌素试验无反应性对于这些患者的治疗和预后十分重要。
免疫耐受及对结核菌素试验无反应性结核病患者的共同特点是体内循环T淋巴细胞数量和免疫应答降低，主要原因分析如下：
一些无反应性结核病患者，特别是那些粟粒型结核病患者血清免疫球蛋白明显增加，这些抗体或循环抗原抗体复合物能干扰有效的细胞介导的应答。
淋巴因子产生的减少可以阻止必要的淋巴细胞积聚到PPD皮内注射部位。
结核菌素试验无反应性结核病患者对PPD反应的淋巴细胞离开循环局限在局部的淋巴结。
结核菌素试验无反应性结核病患者存在黏附单核细胞群能够抑制细胞介导的免疫，甚至在这些抑制性黏附单核细胞移走时，T淋巴细胞应答仍不能恢复到正常状态。
许多类型T淋巴细胞都与结核病患者免疫耐受相关。γδ T细胞在结核病免疫应答中起着重要的作用，不同的γδ T细胞亚群影响结核菌素试验的结果。亲环素D控制T细胞代谢和增殖，亲环素D缺陷T细胞减低疾病耐受性，T细胞介导的细胞免疫与结核分枝杆菌感染引起的结核病免疫耐受密切相关，T细胞耐受可能是结核分枝杆菌逃避免疫监视的机制。研究也证实系统性霉菌病和霍奇金病的无反应性和抑制性T淋巴细胞有关，但是否和结核病患者无反应性有关还缺乏直接的证据。
TGF β强烈影响宿主免疫应答的许多方面，限制T细胞增殖和局部迟发型变态反应的应答，拮抗促炎细胞因子，TGF β过表达可以引起结核病患者的免疫耐受和无反应性。
吞噬细胞氧化酶参与结核病的免疫应答，与结核分枝杆菌感染引起的免疫耐受相关。天然免疫相关基因突变，如补体受体1和 TLR9 与结核病免疫耐受相关。
充分证据证实对结核分枝杆菌的免疫应答与人HLA某些表型相关，免疫遗传学因素可能也是影响结核病患者免疫耐受和无反应性的原因。
结核病患者免疫耐受及对结核菌素试验无反应性并不是一成不变的，一些结核病患者经过治疗后PPD试验可以转阳。免疫耐受和对结核菌素试验无反应性在不同类型的结核病患者可能是有区别的，一个结核病患者可能由多种原因引起免疫耐受和无反应性。研究者已经发现了结核病患者免疫耐受和对结核菌素试验无反应性是存在的，并且与结核病病情和预后相关，阐明结核病免疫耐受和无反应性的机制，对于开发结核病新疫苗和新型结核病免疫治疗十分重要。
（李传友）