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医学免疫学是研究人体免疫系统组织结构和生理功能的科学，阐明免疫系统识别结核分枝杆菌（MTB）抗原后发生免疫应答及其清除抗原的规律，并探讨免疫功能异常所致病理过程和疾病的机制。医学免疫学是当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。
结核病免疫学的研究主要涉及以下六部分内容：①研究人体免疫系统的结构和功能；②研究免疫系统对MTB抗原的识别和免疫应答；③研究免疫系统对MTB抗原的清除机制；④研究MTB抗原诱导的免疫耐受、持留、复燃及其机制；⑤研究免疫功能异常所致的结核病病理过程及致病机制；⑥研究结核病的免疫诊断、免疫预防和免疫治疗。
由于细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科与免疫学的交叉和渗透，基因组、转录组、蛋白质组的发展使我们从分子水平更深入地了解了MTB与人体相互作用的本质，结核病免疫学揭示了MTB的致病机制和机体的抗结核保护机制。掌握免疫学的基本理论和现代免疫学技术，将为结核病快速准确诊断与鉴别诊断、免疫调节剂的研究与应用、新疫苗的建立奠定基础，为结核病的控制提供有力的新武器。
免疫是机体免疫系统识别“自己”，排除“非己”物质，维持机体生理平衡和稳定的功能。免疫对自身抗原形成免疫耐受，但免疫系统对抗原不适当的应答也可能造成病理损伤。
免疫具有免疫防御（immunologic defence）、免疫稳定（immunologic homostasis）、免疫监视（immunologic surveillance）和免疫调节（immunologic）功能，其表现见表1-4-1。免疫防御是指机体通过免疫功能抵抗MTB的入侵并将其清除的过程。免疫稳定是指免疫系统对自身组织细胞表达的抗原不产生免疫应答，形成免疫耐受；而对外来病原体表达的抗原产生免疫应答，予以清除。免疫监视是指免疫系统识别畸变和突变细胞并将其清除的功能。免疫调节是指免疫系统与神经系统及内分泌系统连接，构成神经-内分泌-免疫网络调节系统，参与机体整体功能的调节。
表1-4-1 免疫功能及其表现
免疫系统是机体执行免疫应答及行使免疫功能的一个重要系统。免疫系统由免疫器官、免疫组织、免疫细胞（如造血干细胞、抗原提呈细胞、淋巴细胞、NK细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等）及免疫分子（如免疫球蛋白、补体、各种细胞因子和膜分子等）组成。
免疫器官可分为中枢免疫器官和外周免疫器官，二者通过血液循环及淋巴循环互相联系。中枢免疫器官又称初级免疫器官，由骨髓及胸腺组成，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。骨髓内含有多能造血干细胞（hemopoietic stem cell，HSC），既是各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所，也是B细胞发育、分化、成熟的场所。胸腺是T细胞分化、发育、成熟的场所，胸腺微环境对T细胞的分化、增殖和选择性发育起决定性作用，在复杂的选择性发育（阳性选择和阴性选择）过程中，90%以上的胸腺细胞死亡，只有少部分胸腺细胞最终分化发育为成熟的功能性CD4 + T细胞或CD8 + T细胞，并获得自身免疫耐受和MHC限制性抗原识别能力。外周免疫器官又称为次级淋巴器官，包括脾脏和淋巴结，是成熟T细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所，也是对抗原产生免疫应答的部位。脾是体内产生抗体的主要器官，也能合成并分泌某些重要生物活性物质，如某些补体成分等，在机体的防御、免疫应答中具有重要地位。淋巴结和脾脏内的巨噬细胞和树突状细胞均有较强的吞噬作用，可清除进入体内的病原体和其他有害异物，发挥过滤作用。
免疫组织又称为淋巴组织，包括皮肤相关的淋巴组织和黏膜相关的淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tisssues，MALTs）。黏膜免疫系统由呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮中的淋巴细胞、黏膜固有层中非被膜化弥散淋巴组织以及扁桃体、肠道的派氏集合淋巴结及阑尾等被膜化的淋巴组织组成，含有大量主要产生SIgA的B细胞，MALTs是人体防护病原微生物等抗原性异物入侵机体的重要防御屏障，在肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜局部发挥重要的抗感染作用。淋巴组织也是胸腺、脾脏、淋巴结等包膜化淋巴器官的主要组分。血液和淋巴循环将免疫组织和器官联系起来，形成功能性网络。
免疫细胞包括吞噬细胞、自然杀伤（natural killer NK）细胞、T淋巴细胞和B 淋巴细胞，外周成熟的T淋巴细胞按功能不同可分为辅助性T淋巴细胞（help T cell，Th）、细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicy T lymphocyte，CTL）和抑制性T淋巴细胞（suppressor T cell，Ts）。成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢，这是淋巴细胞表面的归巢受体与相应配体分子相互作用的结果。定居在外周免疫器官（淋巴结）的淋巴细胞，可由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环；淋巴细胞随血液循环到达外周免疫器官后，可穿越毛细血管高内皮微静脉（high endothelial venules，HEV）从血流进入淋巴结，并重新分布于全身淋巴器官和组织，通过输出淋巴管和胸导管返回血液循环。淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环。参与再循环的淋巴细胞主要是T细胞，占80%以上。成熟淋巴细胞可通过淋巴细胞归巢和再循环在全身运行，使得免疫系统成为一个有机联系的整体。
免疫分子包括细胞表面分子、抗体、细胞因子和补体等。
免疫应答是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程，可分为固有免疫（又称先天性或非特异性免疫）和适应性免疫（又称获得性或特异性免疫）两大类。固有免疫和适应性免疫应答的比较见表1-4-2。
表1-4-2 固有免疫和适应性免疫应答比较
抗原是指能够刺激机体产生特异性免疫应答，并能与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞在体外结合，发生免疫效应的物质。抗原有下列两个基本特性：①免疫原性，即诱导免疫应答的能力；②抗原性，即与免疫应答的产物发生反应。
体内的免疫细胞通常处于静止状态，细胞必须被活化，经免疫应答过程，产生免疫效应细胞，释放免疫效应分子，才能执行免疫功能。免疫细胞表达一种识别抗原受体，通常仅特异识别抗原分子上的一个特定结构的小分子（如蛋白中的多肽、糖中的寡糖、类脂中的脂酸、核酸中的核苷酸片段），被称为表位或抗原决定簇。表位代表了抗原分子上的一个免疫活性区，可与抗体或免疫细胞表面的抗原受体结合。一个蛋白质抗原通常含有B细胞表位、辅助性T细胞表位（Th表位）、细胞毒性T淋巴细胞表位（CTL表位）和NK细胞表位等与免疫识别密切相关的表位结构，也含有一些对保护性免疫不利的结构，如毒性或抑制性表位、自身抗原交叉反应性表位等。B细胞表位是抗原中可被B细胞抗原受体或抗体特异性识别并结合的线性片段或空间构象性结构，B细胞表位大部分是构象性表位，少部分是线性表位。T细胞表位包括Th表位和CTL表位，是指抗原经过抗原提呈细胞加工后，由MHC分子提呈给T细胞受体（T cell receptor，TCR）的短肽。T细胞表位都是线性表位。
固有免疫的组成：①解剖与生理屏障；②生物学屏障；③吞噬细胞：如单核-巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、树突状细胞、中性粒细胞等，具有吞噬、杀伤病原体作用；④体液因子：如补体、溶菌酶。
固有免疫是机体与生俱来的抵抗病原体侵袭、清除体内抗原性异物的一系列免疫防御功能，通过遗传获得，针对病原体入侵迅速应答，应答模式和强度不因与病原体反复接触而改变，也不产生免疫记忆。具有以下特点：①出生时已具备；②可稳定遗传给后代；③作用广泛，无特异性；④个体差异不大。
适应性免疫是由T淋巴细胞和B淋巴细胞执行的免疫功能。T细胞和B细胞经抗原刺激后，产生免疫应答，细胞克隆增殖、分化为效应细胞和记忆细胞，发挥抗感染作用。适应性免疫应答比固有免疫应答迟而强，一般感染后1～2周才产生。具有以下特点：①受抗原刺激产生；②具有特异性；③一般不能遗传；④个体差异大；⑤具有记忆性。主要有下列两类：
B细胞受体识别抗原，活化为效应细胞——浆细胞，分泌抗体执行免疫功能。
是指由T细胞介导的细胞免疫应答，其过程可分为下列3个步骤：①T细胞特异性地识别抗原。抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）表面的主要组织相容性复合体（MHC）可与T细胞抗原表位特异性结合形成MHC-抗原肽复合物，而后提呈到T细胞表面，并与T细胞受体（TCR）结合。②传递的活化信号使T细胞活化、增殖和分化。③由效应T细胞产生免疫效应。
MHC分子由APC表达，其作用是与细胞内的抗原肽结合并将其提呈到细胞表面，被TCR识别并产生免疫应答。人类的MHC分子又称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。MHC多基因性、多态性和共显性导致MHC分子种类多样，但主要分为两大类：①MHCⅠ类分子，由大多数有核细胞表达，主要提呈内源性抗原（一般为8～11个氨基酸）给CD8 + T细胞识别，被激活的CD8 + T细胞分化成CTL，杀死这些含有内源性抗原的宿主细胞；②MHCⅡ类分子，由专职性抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞等）表达，主要提呈外源性抗原（如直接被细胞通过内吞、吞噬作用摄取的胞外蛋白，一般为9～22个氨基酸）给CD4 + T细胞识别，刺激CD4 + T细胞分化成Th1和Th2，起到调节免疫反应的作用。Th1可以激活巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞，调节细胞内病原体感染；Th2的主要作用是参与体液免疫应答，激活B细胞，清除细胞外的病原体。
免疫学在结核病防控中的应用主要包括下列3个方面：①免疫诊断：根据体液免疫应答和细胞免疫应答原理建立的结核病特异的免疫诊断方法，目前已应用于临床的主要包括抗结核抗体检测（如IgG、IgM和IgA）、结核病特异性抗原检测（如MPT64）、皮肤试验［如人型PPD（purified protel derivative）、牛型PPD］、淋巴细胞亚群分析、γ干扰素释放试验（interferon gamma release assays，IGRA）、酶联免疫斑点试验（enzyme linked immunospot assay，ELISPOT）、IGRA-酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、腺苷脱氨酶（ADA）测定等。②免疫治疗：一方面通过免疫调节制剂（如细胞因子IL-2、IFN-γ、IL-12等，转移因子，胸腺肽，治疗性疫苗，免疫球蛋白）调节机体的免疫功能，提高抗结核免疫功能，减轻或消除有害病理反应，清除病原菌或抗原；另一方面通过干细胞移植技术恢复或增强结核病患者的免疫功能，达到免疫重建的目的。③免疫预防：通过接种疫苗使机体主动产生免疫力，如卡介苗预防MTB感染或重症结核病；接种微卡菌苗预防结核分枝杆菌潜伏感染发病。
1549年中国人接种“人痘苗”及1796年英国乡村医生Edward Jenner接种牛痘苗预防天花，开创了免疫学学科。两个多世纪以来，免疫学的研究取得了飞速进展，获得了十几项诺贝尔奖（表1-4-3），已成为生命科学中最具生命力和创造力的基础学科。其中结核病免疫学也在人类与结核病斗争的过程中随着免疫学发展的脚步而逐步发展起来，主要经历了三个时期。
表1-4-3 结核病相关免疫学研究获得的诺贝尔生理学或医学奖
续表
结核病的历史可追溯到公元前3400年—公元前2400年，这种古老的传染病曾在全世界广泛流行，夺去了数亿人的生命。古代Hippocrates和Galen怀疑结核病具有传染性，但直至1546年Girolamo Tracastoro论及床上用品和衣物含有传染颗粒，才首次揭示结核病传染的本质。1650年Sylvius描述了“tubercle”（结核结节病变），1720年英国医生Benjamin Marten第一次阐述结核病的致病菌是一种神奇的微小生物，1810年英国医生Carmichael报道牛结核病通过牛肉和牛奶传染给人类，1819年Laennec证实“tubercle”（结核结节）是各类结核病的常见病变，1839年Schonlein将其命名为“结核病”（tuberculosis）。1854年Hermann Brehmer因患结核病，在气候较温暖的地方疗养而痊愈，其博士论文中首次提出结核病可治愈的理论，并建立了第一个结核病患者疗养院，患者治疗包括卧床休息、呼吸新鲜空气、健康饮食、缓慢增加运动。1862年Pasteur的传染病病原菌理论为寻找各种传染病的致病微生物提供了动力；1865年Jean-Antoine Villemin取得重大突破，发现结核病可以从人或牛身上接种到兔或豚鼠身上，在动物实验中证明结核病患者的痰可以感染兔患结核病。1877年Cohnheim和Salamonsen成功将结核病接种到兔眼的前房，Tpaniner给狗吸入11滴感染物质，也成功感染了狗。因此，这个时期人们认识到结核病是一种传染性疾病，并在与结核病的长期斗争经验中获得一些与免疫相关的知识。
1882年，德国科学家Robert Koch发现了结核病病原菌，这是一个划时代的里程碑，标志着结核病免疫学进入感染免疫的科学时期。抗感染免疫的发展标志着科学免疫学的兴起，随着免疫器官、免疫细胞构成的免疫系统的发现，揭示了固有免疫和适应性免疫的原理，建立了体液免疫和细胞免疫的理论，认识了免疫应答及免疫耐受的两种不同效应，阐明了免疫系统发挥的免疫防御及免疫病理作用，免疫学发展成为一门独立的学科。
这个时期利用迟发型超敏反应的理论开创了结核病免疫学诊断的先河。结核菌素治疗产生的“科赫现象”（Koch phenomenon）使科学家们认识到免疫治疗也有可能造成严重的结核病理过程。卡介苗（BCG）的问世显示了免疫系统对机体的保护作用。
20世纪70年代，各学科尤其是分子生物学的发展标志着免疫学发展进入现代免疫学时期，进一步完善了免疫系统，发现了免疫调控机制，系统解释了体液免疫和细胞免疫理论，阐明了免疫应答机制，开始了以细胞生物学和分子免疫学为核心的全新的免疫学理论。在基因、分子、细胞等整体层面上研究生命活动中免疫的基本规律，发现了抗体的多样性和特异性；提出了T细胞亚群的概念；发现了免疫遗传学和MHC限制性；阐明了细胞活化、细胞因子及其受体、细胞凋亡的作用；提出了免疫网络学说，揭示了信号转导、生物活性调节分子等根本问题。21世纪，现代免疫学、蛋白质组学、反向免疫学和系统疫苗学的发展促进了免疫学在人类疾病预防控制中的应用。
宿主与MTB的相互作用非常复杂，结核病的发生、发展及转归不仅与MTB致病力强弱有关，还与TB患者的免疫密切相关，遗传差异导致TB患者存在一定的免疫缺陷或免疫功能异常，影响机体抵抗MTB感染的效力。因此，TB不仅是一种细菌感染性疾病，也是一种免疫性疾病，在感染、免疫、预防、诊断和治疗等方面充满矛盾和挑战，仍有许多免疫基础问题亟须解决。
1998年，英国Sanger中心和法国Pasteur研究所联合完成了MTB H 37 Rv菌株的全基因组测序工作，标志着MTB由结构基因组学进入一个崭新的功能基因组学研究阶段。MTB所携带的庞大的生命信息，迄今人类所了解的只是冰山一角，其核酸、蛋白质组成的许多基本规律及基因产物的功能、调控、基因间的相互关系和协调尚未彻底阐明。反向免疫学的诞生，现代生物技术（如基因工程技术、基因敲除术、cDNA 微阵列法、蛋白组学、转录组学、生物信息学等）的综合应用，在基因组水平上推测、研究、验证、阐明基因的表达及其功能，以彻底阐明每个基因的功能，寻找毒力因子和保护因子。未来免疫学的研究重点为免疫系统的细胞生物学，将从体外免疫试验深入到体内免疫细胞在时间与空间的动态相互作用及功能表达研究，更深入地了解在整体调节下的免疫应答，阐明MTB致病的分子机制和机体免疫保护机制，加快新型结核病疫苗的研制，为研究结核病诊断、预防、治疗的方法开辟新途径。由此延伸出的系统疫苗学，将应用高通量的组学技术鉴定结核病保护性免疫的生物特性，评估免疫系统多个组成部分的动态变化和相互作用，从而研究疫苗诱导免疫的机制；也将重视诱导或调节特异性的保护性免疫应答，早期发现并清除侵入的MTB，避免免疫损伤。随着免疫学快速向前跨越，未来免疫学的发展和应用必将开创更多、更有效的方法，促进未来结核病预防和控制取得更显著的进步。
（吴雪琼 康双朋 吴长有）