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第六篇
治疗学

乙肝、丙肝、肝衰竭、肝癌、脂肪肝、药物性肝炎及自身免疫性肝病等的防治,近年取得了一定进展。目前全球约20亿人感染乙型肝炎病毒(HBV),其中2.57亿人为慢性感染者;每年88.7万人死于HBV相关疾病,肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)分别占52%和38%,是全球重大公共卫生威胁。我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%,慢性乙型肝炎(CHB)2000万例~3000万例。慢性HBV携带状态免疫耐受期HBV DNA的诊断界值应为≥ 2×10 7 IU/mL;HBeAg(+),ALT 正常。HBV DNA 2×10 5 ~2×10 6 IU/mL 者,并非免疫耐受期,系HBeAg阳性慢性乙型肝炎。及早干预才能降低病毒性肝炎发病率和病死率。凡血清HBV DNA阳性、排除其他原因所致ALT持续异常(≥正常值上限);血清HBV DNA阳性的代偿期乙肝肝硬化;HBsAg阳性失代偿期乙肝肝硬化;以及血清HBV DNA阳性、ALT正常,有下列情况之一者,均应进行抗病毒治疗:①肝组织学检查提示明显炎症和/或纤维化(G≥2和/或S≥2);②年龄>30岁,有乙肝肝硬化或肝癌家族史;③年龄>30岁,肝纤维化无创检查有明显肝脏炎症或纤维化;④年龄>30岁,HBV DNA 2×10 5 ~2×10 6 IU/mL;⑤有HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎)等。首选核苷(酸)类似物(NAs)的恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)或丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)单药或干扰素,不推荐拉米夫定、阿德福韦和替比夫定,后者仅用于母婴传播阻断及肾功能损害者。NAs治疗48周,若HBV DNA≥2×10 3 IU/mL,排除依从性和检测误差后,应换药:应用ETV者换用TDF或TAF,用TDF或TAF者换用ETV;也可ETV、TDF(或TAF)联合,或这三者之一联合聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-α)-2a。所有接受化疗、免疫抑制剂治疗者,治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc。HBsAg阳性者,在开始治疗前1周或同时,应用ETV或TDF或TAF。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者,若使用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植,应同时用ETV或TDF或TAF。慢性HBV感染者准备近期妊娠,或妊娠期间有抗病毒指征时,可以使用TDF。抗病毒治疗期间意外妊娠者,若使用TDF,可继续妊娠;若使用ETV,可不终止妊娠,但应换用TDF。应用干扰素治疗者,应向孕妇和家属充分告知风险,若继续妊娠应换用TDF。妊娠中后期HBV DNA≥2×10 5 IU/mL,可于妊娠第24~28周开始应用TDF或替比夫定,免疫耐受期孕妇于产后或1~3个月后停药。应用TDF治疗,可母乳喂养。停药后应至少每3个月检测一次肝功能和HBV DNA,直至产后6个月,发生肝炎活动者应再启动抗病毒治疗。男性干扰素α治疗患者,停药后6个月方可考虑生育;应用NAs者,目前尚无证据表明NAs对精子有不良影响,可考虑生育。进展期肝病或肝硬化患儿,应及时进行抗病毒治疗,但需考虑长期治疗的安全性及耐药性。1岁及以上可用普通干扰素α,2岁以上可选用ETV或TDF,5岁以上可选用PEG-IFN-α-2a,12岁以上可选用TAF治疗。慢性肾病、肾功能不全或肾脏替代治疗者,可用ETV或TAF,或可根据患者情况选用替比夫定,不可用ADV或TDF。存在肾脏损伤高危风险的CHB患者,应用任何NAs抗病毒均需监测肾功能变化。已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时,应改用ETV或TAF。

慢性HBV感染不易彻底清除;病毒控制也不等于疾病控制;慢性乙肝难以完全治愈(病毒学治愈)。临床治愈(功能性治愈,免疫学治愈)即HBsAg阴转、肝脏功能及肝组织病理改善,与长期预后好转相关,是目前理想的治疗目标。NAs停药指征为:在HBsAg清除伴或不伴抗-HBs血清学转换后;非肝硬化HBeAg(+)者,获得稳定的HBeAg血清学转换,HBV DNA检测不出,巩固治疗至少12个月后,能保证密切监测者;非肝硬化HBeAg(-),应用NAs治疗获得长期(≥3年)病毒学抑制后,能保证密切监测者。NAs或免疫调节剂如PEG-IFN-α单用,临床治愈作用有限。两者合理联用有可能产生协同和互补效应,对部分优势人群(青少年,女性,HBsAg、HBeAg和HBV DNA载量低)可有较好疗效。血清HBV DNA和HBV pgRNA的共同持续消失可能成为新的病毒学应答和安全停药标准。丙肝治疗已迈入直接抗病毒药物(DAAs)时代,不再推荐干扰素,DAAs联合利巴韦林可增加持续病毒学应答率,发生贫血和减少剂量对持续病毒学应答率影响小。HCV和HBV合并感染者应用DAAs治疗时,若HBsAg阳性,需给予NAs预防HBV再激活,直至DAAs治疗结束12周后;HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA期间,需密切监测HBV DNA和HBsAg,如阳转,建议应用NAs治疗。HBV和HIV合并感染者,应选择对两者均有效的抗病毒药物组合。HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭者,若HBsAg阳性,建议用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。

去除或控制嗜肝病毒感染、药物、毒物、酒精、肝内脂肪沉积造成代谢及自身免疫紊乱等病因,是治疗肝硬化的重要手段。病因治疗后肝病仍存在或进展时,可考虑抗炎抗纤维化等治疗。降低门静脉压力是防治肝硬化并发症的关键;肝性脑病应避免限制蛋白质的摄入,特别要注意夜间和清晨含蛋白质碳水化合物食物的加餐;治疗方案大多数都是去氮。肝癌应多学科联合诊疗,乙肝相关肝细胞癌三个亚型(代谢驱动型、微循环失调型和增殖驱动型)划分的预后价值,可能优于TNM分期。基于循环miRNA模型的肝癌检测试剂盒及循环肿瘤细胞等肝癌新型标志物已用于临床。肝移植为公认的早期HCC根治性治疗;介入为中期HCC的主要手段;仑伐替尼是晚期HCC的一线药物,疗效优于索拉非尼,瑞戈非尼为二线靶向药。靶向治疗联合免疫检查点治疗或为晚期肝癌未来方向。零重力可杀伤肿瘤细胞;空间站提供了长期微重力环境或可突破目前肿瘤治疗的困境。HBV相关肝细胞癌患者,若HBsAg阳性,肝移植前应开始应用ETV或TDF或TAF。CHB患者常伴肝脂肪变,后者更易发生肝硬化和肝细胞癌。原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎,对所有不明原因的胆汁淤积患者都应检查抗线粒体抗体(AMA)和AMA-2,后者阳性具很高的特异性,AMA≥1:40伴碱性磷酸酶升高,也可对非全身性疾病的胆汁淤积性疾病做出诊断。自身免疫性肝炎治疗,泼尼松初始剂量可减为20mg。药物性肝损伤是全球一大公害,“天然即无毒”的误识,使中草药、膳食补充剂和替代疗法所致的肝损伤屡见不鲜,对乙酰氨基酚过量,静脉注射乙酰半胱氨酸的标准治疗可缩短为20h。非酒精性脂肪性肝病是21世纪最重要的公共健康问题之一,生活方式改变,包括健康教育、饮食控制和积极运动至关重要。 8+nGZrpv8uQ39DavqwQjFxry7MZFpRYXWvwvbU4agbgjzo8RJs74F0LjoJGK156Z

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