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尽管机体具有一套完整的抗病毒免疫效应机制，但HBV、HCV等病毒仍可通过多种机制逃逸机体的免疫监视。非致细胞病变的病毒逃逸免疫攻击而长期存在于宿主细胞中，是导致HBV及HCV等肝炎病毒感染慢性化或持续感染的重要原因。肝炎病毒的免疫逃逸机制比较复杂，涉及病毒本身、宿主免疫功能状态及遗传等多方面的因素。本章着重介绍乙型病毒肝炎的慢性化机制，有关丙型病毒性肝炎慢性化机制参见第十篇第五十五章相关内容。
肝炎病毒准种的变迁可能有三种原因：①肝炎病毒感染人体，随时间变化而自发突变产生；②肝炎病毒复制期间“易错配”（error-prone）的RNA聚合酶导致了序列变异；③病毒适应环境选择压力的结果，如抗病毒药物和免疫应答引起的压力。越来越多的证据表明免疫应答对肝炎病毒准种变异的作用。免疫功能正常的HCV感染者体内HVR1有中度变异；而在丙球蛋白缺乏症的感染者体内HVR1极少变异；而IFN治疗者中由于机体免疫得到加强，HVR1的变异程度最大。慢性丙肝感染患者HCV HVR1变异率明显低于急性HCV感染者，也提示HVR1的变异可能与宿主的免疫压力有关，病毒可借助高变区变异逃避宿主免疫攻击，造成持续感染。所谓“免疫逃逸株”即指在免疫压力（immune pressure）下的迅速出现使得HCV容易逃脱免疫攻击而发生持续性感染的肝炎病毒的变异株。
根据乙肝病毒S基因序列的差异，可将HBV基因型分为A～G 7个基因型；根据HCV基因组5'-NCR、C及NS5B区的核苷酸序列的同源性，可将HCV分为6个主要的基因型。根据HBsAg抗原决定簇的差异，HBsAg可分为10个亚型。HCV合成的病毒蛋白包括4种结构蛋白（C、E1、E2、p）和6种非结构蛋白（NS2～NS5B），其中 E1、E2为包膜糖蛋白，是中和抗体的主要靶抗原。包膜糖蛋白是病毒黏附于宿主细胞的关键部位，针对包膜的抗体能阻断病毒和易感细胞结合，也可能通过加强细胞免疫清除病毒，但是大量突变的抗原表位不能被抗体有效地中和。
HBV及HCV变异可通过多种途径诱骗或抑制免疫系统，从而有效地控制机体免疫应答的发挥。肝炎病毒基因的高变异性导致病毒在感染者体内以准种的形式存在，它们的基因组序列极为相似，但一些位点仍存在差异，这些差异可通过改变中和抗体和效应T细胞抗原表位，或通过编码新的变异序列诱骗免疫系统对其他序列的识别，最终导致肝炎病毒逃逸宿主免疫反应，造成病毒持续感染。
机体对HBV的免疫耐受是HBV感染慢性化的主要机制。免疫耐受是指机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性的免疫无应答状态。根据慢性HBV感染者的免疫应答特点，在临床上可表现为免疫耐受期、免疫活跃期和免疫稳定期。HBsAg慢性携带者感染后长期处于免疫耐受期（20～30年）而无任何临床表现。新生儿、婴幼儿经垂直传播感染HBV后亦可呈现持续感染状态，其免疫耐受发生机制不同于成人。
新生儿和儿童早期感染HBV后持续感染可能与其免疫系统未成熟，HBV诱发免疫耐受有关。在胎儿期，母体的HBV多肽抗原越过胎盘抵达胎儿胸腺，导致胸腺内T细胞将HBV抗原作为自身抗原加以识别，进而引起HBV特异性T细胞凋亡和克隆丢失（clonal deletion），形成中枢耐受，表现为感染HBV的新生儿对HBV不应答，这在感染母亲生育的新生儿的慢性感染中具有重要意义。另外，由于新生儿的免疫系统尚未发育成熟，产后感染可能会诱发一个弱的、不完全的HBV特异性免疫反应，但是新生儿对含HBsAg的免疫预防针剂反应良好，所以经胎盘感染或可溶性的途径和/或特殊的病毒抗原可能使新生儿发生病毒持续感染。
成人感染HBV后形成特异性免疫耐受的机制尚未完全阐明，仍不知道这些免疫耐受的环境如何由肝内特有的抗原提呈细胞（肝窦内皮细胞和库普弗细胞）介导后转化为炎症环境，亦不清楚病毒性肝炎患者肝内存在的T细胞如何参与特异性免疫反应，是否T细胞的始动仅在淋巴结内进行，以及是否肝细胞在炎症条件下也能始动T细胞的免疫反应。肝内免疫耐受微环境的打破及启动免疫反应清除病毒的机制有待进一步深入研究。
已知机体具有一套完整的抗病毒免疫效应机制，其中固有免疫应答中的干扰素及适应性免疫应答中的CTL在抗病毒免疫作用中最为突出。宿主免疫应答的效能不足也是HBV持续感染的重要原因之一。
干扰素具有直接抑制病毒和免疫调节双重作用，在宿主抗病毒免疫防御中发挥重要作用。目前干扰素α仍是治疗HBeAg 阳性、活动性肝炎和高水平病毒血症的重要手段，但应用干扰素后引发HBV基因突变及耐药性产生也逐渐引起人们的关注。早期有学者报道，与干扰素治疗后HBeAg 阴转的患者相比，HBeAg 未能阴转或复发的患者中发现更多地在Pre-C区和C区有错意突变的毒株，突变特别集中在编码HLA-Ⅰ限制性的CTL抗原决定簇的基因。因此推测干扰素治疗后诱导HBV基因突变有利于HBV逃避CTL识别和杀伤。此外，HBV还可多种途径抑制干扰素抗病毒作用，致使干扰素治疗无反应而引发持续感染。Ⅰ型干扰素信号通过Jak-Stat激酶通路传递，从而激活Jak1和Tyk2激酶，再使STAT1和STAT2磷酸化，最终上调干扰素刺激基因（interferon stimulated genes，ISGs）的表达，从而发挥抗病毒作用。有报道，HBV多聚酶可以抑制干扰素刺激的反应元件（interferon stimulated response element，ISRE）启动子的转录活性和IFN刺激基因如STAT1和ISG15的表达，从而成为IFN信号的主要抑制者。
CTL特异性杀伤病毒感染细胞的作用是单一的、局部的，而HBV对肝细胞的感染则是分散的、随机的，因此CTL似乎不能杀伤所有被感染的细胞。现在已认识到，HBV并不能从感染部位被彻底清除，只是由有效的免疫应答严密地控制着，这一情形与其他一些病毒（如人类嗜T淋巴细胞病毒-1、EBV或HS）的持续感染相类似。因此，HBV特异性CTL在正确的时间募集到正确的地方可能是控制HBV复制而不引起大量肝细胞破坏的重要因素。一个循环的病毒特异CD8 + T细胞储库能够进行克隆扩增、移动到肝脏并产生恰当的细胞因子，对于维持病毒控制以及迅速地对病毒复制速率的改变作出反应是必要的。这些参数被定义为CTL反应性。HBV与CTL相互作用的模式用以生态学上的捕食者与被捕食者的相互作用进行表达，当捕食者（CTL）将被捕食者（病毒）的数量减少到极低的水平，然后后者反馈性地减少捕食者的数量。与这个理论相符合的发现是，在HBV特异性刺激后，CTL扩增的数量（CTL反应性）与控制HBV的能力有关，比CTL绝对数量更加重要；随着HBV抗原的逐步清除，大部分的CTL发生凋亡（即活化诱导的细胞凋亡）。相反，CD8 + T细胞应答的效率、动力学和分布差异，其不能形成一个多特异细胞库，可能导致相对于感染中的病毒的CTL应答不足。这种不足无法控制病毒的复制，导致免疫病理机制的慢性活化和肝损坏。
调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）是目前所发现的最重要的专职免疫抑制性功能的调节细胞亚群，占正常人外周血CD4 + 细胞的5%～10%。研究发现，慢性乙型肝炎患者CD4 + CD25 + Foxp3 + 调节性T细胞异常与乙型肝炎慢性化和病毒清除密切相关。慢性重型乙型肝炎患者Treg在外周血及肝脏内频率均显著增加，明显高于急性乙型肝炎患者。外周血Treg细胞频率与慢性重型乙型肝炎患者血清中HBV病毒载量呈正相关，肝内Treg频率增加的同时CD8 + CTL的数量亦明显增多。由此推断，慢性乙肝患者外周血和肝内Treg通过抑制CTL的活化和增殖，从而使病毒在体内难以有效清除，病情迁延不愈。另有研究报道，作为一种非溶细胞抗病毒作用因子，TNF-α能够抑制Treg的功能，增强HBV特异性免疫反应，表明Treg本身通过抑制CTL杀伤效应有利于减少肝脏损伤，同时伴随机体免疫功能的部分恢复可能受到促炎因子的调控。
近年来的研究提示，患者HLA遗传背景是决定HBV感染转归的重要因素。有研究发现，注射HBsAg疫苗后的宿主反应性及HBV感染后宿主清除病毒能力均与HLA-Ⅱ类抗原的表型相关。
（张秋玉）