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病毒性肝炎发生、发展受制于病毒（如病毒基因型、病毒变异、病毒复制能力等）、宿主（如年龄、遗传特征、免疫功能状态等）和肝细胞三者及其相互作用。一般认为，肝炎病毒对肝细胞的直接作用不明显或无害。病毒诱导宿主的免疫反应异常是病毒性肝炎发病机制的主要环节。免疫系统功能是一把双刃剑，既可以通过有效免疫应答清除病毒，也可因免疫应答而导致细胞损伤引起肝脏炎症与纤维化等病理改变。不同类型肝炎病毒激发机体免疫应答的类型、强度及参与免疫应答细胞的种类存在较大的差异。本章着重介绍HAV、HBV肝炎病毒感染引发的肝损伤机制，有关HCV及HDV肝炎病毒感染引发肝损伤的机制参见第十篇及第十一篇相关内容。
甲型病毒性肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性传染病。既往认为，该型肝炎是HAV直接致肝细胞病变引发肝功能异常。近年研究发现，HAV在肝细胞内复制的起始阶段对宿主细胞无明显损害，对细胞蛋白质及mRNA的合成也无明显的影响。目前倾向认为HAV感染所致的肝细胞病变与机体的免疫应答密切相关。
对甲型病毒性肝炎患者肝组织的浸润细胞进行分析，发现其中半数淋巴细胞对HAV特异，主要为抗原特异的CD8 + T淋巴细胞，而外周血中淋巴细胞只有1%对HAV特异。另有研究发现，在甲型肝炎的整个病程中CD8 + T细胞百分率与肝细胞损伤指标（如ALT）存在着非常显著的正相关。在HAV感染早期可见CD4 + T细胞减少，CD8 + T细胞增多，CD4/CD8比值降低；在病情的严重期，ALT及CD8 + T细胞百分率都上升到最高值，CD4/CD8值降至最低点；而恢复期可见CD4 + T细胞上升，CD8 + T细胞下降，CD4/CD8比值上升，恢复至正常水平。目前认为，CD8 + CTL对清除病毒及病毒感染的肝细胞有重要作用，CTL的细胞毒作用亦是造成肝细胞损伤的主要因素。
NK细胞在清除HAV感染细胞的同时亦造成肝细胞的损伤。研究发现，NK细胞活性与甲型病毒性肝炎肝细胞损伤程度密切相关，在肝炎症状最明显、肝损伤最重的急性期活性最高，随着病情的缓解其活性也渐下降。对NK细胞活性及ALT水平动态的观察发现，在HAV感染的整个病程中，NK细胞活性与血清ALT水平之间存在正相关关系。这些结果提示，NK细胞作为非特异性细胞毒性效应细胞，参与甲型肝炎肝组织的免疫损伤过程。因此，对NK细胞活性的动态监测，有助于了解甲型肝炎患者肝组织损伤的情况。
NK T细胞是另一类具有杀伤效应的固有免疫细胞，它同时表达简单的T细胞受体及NK细胞表面标志。这群细胞在肝脏中十分丰富，有报道小鼠NK T细胞占肝脏淋巴细胞总数的30%～50%，而其在脾脏和外周血中的比例只有0.5%和0.1%。NK T细胞表面TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。新近研究发现，HAV感染诱发重症肝炎的患者与短结构TIM1/HAVCR1蛋白（一类HAV细胞受体）的高表达密切相关。更有意义的发现是，该蛋白高表达NK T细胞，用其中和抗体阻断后，NK T细胞的杀伤活性降低，提示NK T细胞介导的细胞毒效应参与HAV感染的肝损伤过程。
大多数慢性乙型肝炎患者病毒负荷量与肝病的严重性之间没有直接的关系，尤其体现于围生期HBV感染的亚洲儿童以及青年成人。这些个体HBV DNA水平非常高、肝内病毒负荷非常大，但通常没有症状，血清ALT水平正常。大多数血液透析的患者即使检测到很高的HBV DNA水平但肝组织学改变轻微。然而，当病毒负荷非常高时，可以发生直接细胞病变。有报道HBsAg在内质网积聚可导致肝细胞发生“毛玻璃样变”，但免疫介导的损伤则仍是乙型肝炎发病的主要机制。
HBV感染的免疫肝损伤涉及CTL细胞毒效应、固有免疫细胞的细胞毒作用。细胞因子及免疫复合物介导的炎症效应等多个不同机制，且不同机制间相互交错。
乙型肝炎的特征性病理改变，包括肝小叶内的点状坏死和门管区边缘的嗜酸性坏死：这种病理现象与细胞凋亡有关。从肝组织活检标本的细胞形态学的观察，以及通过原位末端转移标志的分子生物学技术证明，坏死区的肝细胞发生了典型的凋亡病变。实验还表明，肝细胞的凋亡是由细胞膜上的Fas抗原介导的，其配体可以是Fas的单克隆抗体，也可以是表达有FasL的HBV特异性CD8 + CTL。
普遍认为，HBV诱发的免疫应答，特别是CTL介导的细胞免疫，既在控制病毒增殖乃至清除感染中至关重要，又在乙型肝炎的病理损伤中起决定性作用。这种相反的两面性功能可同时存在，甚至归属于同一细胞。例如，在识别被感染的同源细胞上的MHC-Ⅰ类分子和HBV的抗原多肽复合物后，CD8 + T细胞获得了通过非细胞病变的、细胞因子介导的HBV复制的抑制治愈肝细胞，或者通过穿孔素、FasL及TNF-α介导的凋亡途径摧毁这些细胞。这两种功能在急性乙肝消退期都被观察到。然而，从乙型肝炎的临床类型和病程来看，免疫应答的这两面性功能未必呈平行关系，有时表现为此消彼长的动态过程。显然，深入了解在什么条件下、通过哪些机制可以增强感染控制，减低免疫损伤，对乙型肝炎的免疫调节治疗具有十分重大的意义。
患急性自限性HBV感染的患者特征性地表现出剧烈的、多克隆的和多特异的Th和CTL应答，这种应答主要针对HBe抗原表位、核衣壳HBs抗原表位等。这种应答伴发血清ALT水平的最大程度的增高、优先清除HBe和HBs抗原，以及产生中和抗体。相反，在慢性感染的患者血中，HBV特异的免疫应答检测不到或很弱，虽然个别的、HBV特异的T细胞克隆已经从肝活检被分离到并加以扩增。由于HBV被认为是一种非溶细胞型病毒，而肝内炎症细胞浸润被视作慢性乙肝严重程度的组织学标志，有人设想HBV特异的免疫应答太弱以致不能清除所有被感染细胞中的病毒，但是却强到足以持续地摧毁被感染的肝细胞并导致持续感染患者的慢性炎症。
在急性乙型肝炎中的病毒清除机制可能阻止了慢性感染患者的完全恢复。对HBV复制和抗原表达不充分的肝细胞，可能允许被感染的细胞逃过免疫识别而未能被彻底清除，导致在无肝损害情况下低水平的病毒持续存留状态。这一情形可能反映了在低病毒负荷、肝脏无损害和在持续感染患者的外周血中静止的接受抗原刺激的T细胞间明显的平衡关系。
慢性乙肝患者不充分但却有害的免疫应答的原因迄今仍不清楚。目前提出的可能原因如下：肝内和循环中HBV特异的T细胞绝对数太低以致不能清除早期感染的病毒？过量病毒负荷而使HBV特异的T细胞处于免疫无能状态？慢性感染患者肝内HBV特异性T细胞与控制了HBV复制者的T细胞具有不同的效应功能？在慢性感染者的肝内T细胞识别不同的HBV决定簇？功能性HBV特异的T细胞被出现的HBV突变体所拮抗？随着免疫系统应答机制的不断被阐明，这些问题亦可得到进一步的解析。
持续性HBV感染的患者肝内免疫细胞浸润和病毒的负荷量有什么关系？在典型的严重的慢性活动性肝炎病例中，病毒高负荷的患者肝内炎症浸润要广泛得多，从肝门区一直延伸到肝实质。然而令人惊奇的是，有报道显示，能与HBV核心（HBc）18～27多肽与HLA的四聚体结合的肝内T细胞的绝对数量在HBV负荷量高低不同的患者之间没有区别，提示其他细胞的募集可能与肝损害有关。其他资料亦表明，具有明显肝损害证据的高携毒的患者肝内HBV特异T细胞在数量上增多，那么这些肝内HBV特异T细胞不能发挥有效的抗病毒是如何控制它们处于被抑制状态？是否存在HBV的其他表位特异的T细胞群数量上的区别，这些HBV非特异的“旁观者”T细胞是否抑制了HBV特异T细胞的功能？
已有研究揭示，循环血和肝脏内的HBV特异的T细胞在活化时其表型及效应功能上存在较大的差异。处于不同感染状态患者体内的T细胞的功能效应亦不相同，如细胞毒作用和IFN-γ产生能力。从低携毒、正常ALT患者外周血中分离的HBV特异的CD8 + T细胞表现为静息表型，但是在体外受抗原刺激时表现为迅速的剧烈的增殖、IFN-γ产生和细胞毒应答。相反，在高携毒、ALT增高的患者，外周血中能分离的HBV特异的CD8 + T细胞数量少，且在体外分裂增殖力差。越来越多的研究结果证实，慢性乙型肝炎患者体内存在具有一群免疫负调作用的调节性T细胞（Treg）。Treg可以分泌抑制性细胞因子和/或通过细胞与细胞直接接触的方式下调表位特异性CTL的免疫学效应，从而影响病毒的清除，这可能是造成乙肝病毒在患者体内慢性持续存在的重要原因之一。
有报道在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和小鼠肝炎病毒嗜神经JHM株（JHMV）发现病毒特异的CD8 + T细胞的功能损伤。在急性病毒感染，当HBV或LCMV携带量高时观察到病毒特异的CD8 + T细胞的功能损伤。有趣的是，损伤的功能性T细胞应答可能是可逆的。在HBV急性相后随着其频率下降及HBeAg被清除，HBV特异的T细胞的增殖和细胞毒功能可能恢复。与此类似的是，小部分慢性感染的患者每年经历了一个自发的HBV DNA水平的降低和HBeAg的清除，随之可能是HBsAg的清除、抗-HBs抗体的产生及完全康复。曾有一项前瞻性研究支持这样的假设：慢性感染患者外周血中HBV特异的T细胞应答的激活先于HBeAg的自发清除，提示潜在的、免疫介导的清除机制可能在一些个体被自发地激活并最终有助于HBsAg的清除和患者的完全康复。但是，另有文献报道CTL应答可能是继发于病毒负荷的下降而不是其下降的动因。用抗病毒药物拉米夫定（lamivudine，LAM）治疗HBV感染的患者导致病毒负荷的降低，接着是外周血中功能性HBV特异的CD4 + 细胞应答的恢复。该结果提示，通过增加HBV特异的T细胞应答可能并不足以清除病毒和使得肝病康复，应该设法同时或先期减少病毒负荷。
实验显示，对HBc 18～27多肽与HLA的四聚体特异的T细胞的绝对数在肝损害和无损害的患者并未发现有差别，设想不和四聚体结合的肝内其余的T细胞可能与肝损害有关。重要的是，在ALT水平升高的患者这些四聚体非特异的肝内T细胞数目比ALT水平正常的患者多。因为这些HBc 18～27非特异的细胞浸润或者含有HBV特异的但识别其不同决定簇的T细胞，或者是HBV非特异的“旁观者”T细胞。
在急性自限性HBV感染期间，高水平的ALT常伴发肝内CD8 + 细胞的浸润，提示这些细胞可能介导急性坏死炎症性肝病。这一假设在许多在肝细胞表达HBsAg或所有HBV蛋白并复制病毒的转基因小鼠的实验中得到证明。静脉注射HBsAg特异的CTL诱导出急性自限性坏死炎症性肝病，而且所转移的CTL对抗原的识别被鉴定为最早可测定的病理现象，接着是个别肝细胞的凋亡。FasL和穿孔素途径都必须被同样的CTL所同时激活以杀伤肝细胞。不过，重要的是，大多数肝细胞损伤并非由HBV特异的CTL所介导，而是由在其后4～12h募集到肝脏的抗原非特异的炎症细胞所介导，这些细胞包围着HBV特异的CTL，形成带有肝细胞坏死的坏死炎症性病灶。由于激发这一级联的转移的CTL寿命有限，所诱导的小鼠肝炎一般是一时性的和非致死性的。如果由HBV特异的T细胞激发的肝内炎症浸润持续下去，如同在慢性乙型肝炎的转基因小鼠上所观察到的那样，这将诱导出慢性坏死炎症性肝病，并最终导致肝细胞癌。如果肝细胞损害主要由非抗原特异性细胞的“旁观者”的作用所致，那么旁观者细胞又是如何被激活，其表型与特异性T细胞有何区别，又是通过何种机制对肝细胞及特异性T细胞发挥作用，这些问题均有待进一步深入研究。
为什么HBV非特异性免疫细胞会移动到肝脏？假如大多数四聚体阴性细胞确实如某些学者所发现的那样并非HBV特异的，为什么它们会主要地被吸引到持续感染的、HBeAg阳性的高携毒患者的肝脏而较少被吸引到持续感染但HBeAg阴性的低携毒患者的肝脏？它们是否表达吸引它们到肝脏的特异的趋化因子受体？这些问题亦为研究的关键，也就是肝内HBV特异的T细胞的功能问题。如果肝内HBV特异的T细胞的绝对数目在这两组患者相差不明显，是否可能它们不但抗病毒效应不同而且募集抗原非特异的细胞的功能也不同？病毒负荷及HBeAg的肝内表达和分泌是否影响到肝内炎症浸润的大小和组分？在HBV特异的和非特异的细胞到达肝脏后它们的命运与寿命如何？这些肝浸润的HBV非特异的T细胞的迁移和/或功能能否被抑制？
此外，T细胞募集到肝脏及T细胞在肝脏中更新的动力学不能不予以考虑。低速度血流、肝脏血管床的分支结构以及库普弗细胞的移动性通过表达细胞因子和黏附分子促进T细胞从外周血中募集。由于一些黏附分子结构性地表达于非炎症肝脏中并在感染期间上调，活化的CD8 + T细胞持续地被捕集于肝脏而与其抗原特异性无关。如在流感病毒感染的小鼠的肝脏检测到高百分比的流感病毒特异的T细胞。这些T细胞的命运如何？最近有人报道活化的CD8 + 而非CD4 + 细胞在到达肝脏后的18h发生凋亡。确实，肝脏已经被描述为活化T细胞的坟场，是病原诱导的抗原特异性T细胞克隆扩增后发生凋亡的主要场所。
因此，即便在携毒量高低悬殊的HBV感染的患者的肝脏活检中发现等量HBV特异的T细胞，和T细胞的募集与周转的速率不同也不矛盾。在抗原识别和发挥特异的效应之后，病毒特异的效应CTL倾向于经历活化诱导的细胞死亡。这一事件的级联可能在高浓度的HBV抗原和缺乏足够的协同刺激的情况下迅速发生。特别是，有学者估计在慢性HCV感染，每天在肝脏要损失约2亿个T细胞，占全身淋巴细胞的0.1%。这样，肝内T细胞的加速更新与高携毒患者的抗原特异性体循环细胞的较低频率相一致。相反，如果肝内病毒抗原的浓度及炎症程度较低，HBV特异的T细胞进入肝脏的频率也就较低，并且可能由于细胞因子饥饿死亡发生较慢。严格说来，这些机制在目前还只是推测性的，分析T细胞诱导和周转的动力学可能是一个重要的研究领域，特别是如果肝脏为主要的病毒复制器官的话。
已知肝组织中的库普弗细胞和肝窦内皮细胞都可以内化和处理抗原，具有一定的抗原提呈作用，同时可通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用，是肝内专职抗原提呈细胞。二者的抗原提呈作用受肝内微环境中多种因子的控制。在健康肝组织，这两类细胞通过分泌IL-10及TGF-β，诱导树突状细胞处于免疫耐受状态，这对于保护肝在清除代谢产物时免遭免疫介导的肝损伤具有重要意义。已有研究发现，树突状细胞功能的缺陷与慢性乙型肝炎中T细胞与B细胞的低应答状态有关。那么，HBV感染过程中，是否通过库普弗细胞和肝窦内皮细胞抑制肝内树突状细胞的成熟？其具体的作用机制如何？这些抗原提呈细胞是否参与启动抗原非特异细胞的募集？它们在感染的哪个阶段发挥刺激作用而非耐受作用？这些均是有待深入研究的问题。
肝衰竭（重型肝炎）发生机制涉及病毒蛋白的作用、免疫应答失调、肠道微生态失衡及肝细胞凋亡等。早期研究提出细胞免疫应答及超敏反应介导肝损伤假说，目前多数学者认为“二次打击”学说是造成大量肝细胞死亡乃至发生肝衰竭的主要原因。原发性肝损伤是各种致肝损伤因素造成的第一次攻击，如CTL攻击表达HBV抗原的靶细胞，导致大量肝细胞溶解和凋亡。在此基础上，肠源性内毒素血症激活肝内外巨噬细胞，释放多种炎症介质和细胞因子，造成肝窦内皮细胞损伤，微血栓形成，肝内微循环障碍，肝内大量细胞缺血缺氧坏死和凋亡，形成对肝细胞的第二次打击，导致肝衰竭。病毒特性和宿主本身是造成肝衰竭的主要原因，宿主因素涉及免疫应答失调、肝细胞功能失常、肠道微生态失衡等。
病毒感染肝细胞后可在宿主细胞内合成大量病毒蛋白质。有资料显示，在肝衰竭患者中，病毒蛋白可以影响宿主细胞的功能，如HBV的表面蛋白或大蛋白大量表达并蓄积在肝细胞内，直接引起细胞坏死。在HBV感染早期，X蛋白的表达可使肝细胞对肿瘤坏死因子等更敏感，诱导肝细胞的凋亡，可能与肝衰竭的发病有关。
近年来，病毒变异与肝衰竭发病之间的关系越来越受到研究者的关注。在HBV引起的急性重型肝炎患者中，HBV基因组的前S2区、X区、前C区及C启动子区均有报道存在变异。
对于肝衰竭具体发病机制的了解还十分有限，具体调控作用有待深入，不同作用机制间相互影响有待阐明，这将为今后临床诊断、寻找新的治疗靶点提供新的理论基础。
（张秋玉）