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克山病病因是20世纪医学界的一个未解之谜，但经过长期艰苦的探索，已取得显著进步，目前大大缩小了可疑视野。回顾历史，1936—1945年，当时的满洲医科大学对克山县暴发病区进行了流行病学调查和动物实验，认为克山病是北方农民冬季吸入火炕冒烟产生的CO慢性中毒所致低氧血症引发的心肌病。但这个主导假说不能解释中国西南病区夏秋季节众多儿童发生克山病的现象，而且病理上克山病心肌散在大小不等的坏死灶，与一氧化碳中毒心肌病有显著不同。20世纪60年代，国内各研究小组先后提出了若干新病因理论，有的被实践否定，有的难以被肯定。后来病因研究逐渐集中到“水土营养学说”与“生物性病毒感染或真菌中毒学说”两方面，按对致病因子的假设，分为传染、中毒和缺乏三种。
哈尔滨医科大学于维汉和苏引等人通过大量的膳食调查研究发现，克山病病区居民每日膳食中的蛋白质、热量、钙及维生素摄入均低于国家标准和非病区的供给。不合理膳食组成进一步突出致病因子的作用，而膳食多样化可减少发病。克山病发病的人群选择性及其原因调查进一步证实了农业人口与非农业人口发病存在着显著差异，膳食来源与组成不同是造成这一差异的主要原因。其中膳食中钙与蛋白质营养不足与克山病发病关系较为密切。
20世纪70年代以来的一个重要进展是发现克山病发病与生活环境低硒有密切关系。地学工作者从地质地貌、水土环境、人畜毛发等诸多方面确定了我国存在与克山病分布一致的、从东北到西南的低硒地带。病区粮硒水平在0.003～0.01mg/kg，而非病区为0.021～0.044mg/kg，差别非常明显。20世纪60年代中期，在陕西、黑龙江开始口服亚硒酸钠预防克山病的初步试验。20世纪70年代又在四川冕宁、西昌等地继续大规模观察。服硒人群急型、亚急型克山病的发病率显著低于对照人群，从而肯定了补硒预防克山病的效果。但硒缺乏与克山病的消长之间存在一些矛盾现象，如低硒地区可无克山病发生；新发病例的硒水平与未发病者无明显差异；高发病季节，病区人群硒水平无相应降低，即使在低硒地区，每年的发病率亦不相同。通过对潜在型克山病心内膜活检的研究，证明机体硒水平提高后，未能防止潜在型克山病心肌内“固有”超微结构病变的修复。动物实验也证明单纯低硒只是引起轻度心肌代谢障碍或心肌超微结构改变等不易觉察的亚临床损害，并不造成发病。以上提示低硒不是克山病早期心肌损害的“始动因素”。补硒预防克山病的机制可能在于保护心肌，防止发病。
急型、亚急型克山病存在年度多发、季节高发的流行特点，部分病例常伴有腹痛、腹泻或呼吸道感染症状等，这些流行特点无法用单一的硒缺乏或/和维生素E、蛋白质缺乏来解释，而在某种程度上符合肠道病毒特别是柯萨奇B组病毒感染流行规律。部分研究者依据以上特点、病区现场特征及病毒分离结果等提出肠道病毒可能是克山病复合病因中不可缺少的致病因子。但从克山病患者体内分离到的病毒阳性率低，且型别比较分散，因此无法做出定论。
中国预防医学科学院郭可大等人与黑龙江省地方病研究所密切合作，最先提出可能是由病区粮食毒性真菌特别是镰刀菌属真菌所产生的毒素所致，并通过4年换粮试验在病村取得了明显防病效果。由于毒性真菌是微生物，生态环境可决定其毒力的强弱和其本身消长，可以很好地解释克山病流行病学规律。这类真菌在自然界适宜的基质（如发霉的粮食）上所产生的毒素是低分子无机化学物质，一般的煮沸温度不能将其破坏。当这类毒素随食物长期、多次、少量进入机体后，如果对心肌等组织有特别侵犯力时，那就可能侵入心肌实质及间质，发生慢性中毒作用。当心肌病变失去代偿能力时，就因心力衰竭而发病，以致死亡。随后其他一些实验室开展过串珠镰刀菌毒素、T-2毒素、丁烯酸内酯和黄绿青霉素的粮食检测或实验毒性研究。
由于单因素难以全面解释克山病流行规律、临床表现和心脏病理特征，目前多数地方病专家认为克山病的发生是与硒缺乏相关的诸种因素“复合”而成。事实上，虽然疾病的发生发展与多种因素关联，包括始动因子、修饰因子和发病条件，但各因素在疾病发生发展中的作用不同。另外，从概率上分析，同时参与发生的因素越多，疾病发生的可能性就越小，这就无法解释全国16个省份暴发克山病的普遍现象。
以上各种假说是对克山病病因进行的关联性探讨，虽然各持有据，但似是而非，如同“盲人摸象”。究竟哪个更接近真正病因，如何取舍或整合？通过大量历史文献研究和病因解析，我们近年来提出以下看法：
克山病病区多分布在适合于生物群落繁殖的山区、丘陵地带，急型、亚急型克山病病例有年度多发和季节多发，这些流行特点易于用生物性病因解释。但在临床上未发现克山病患者有免疫性和传染性，尸检心肌病理改变也以变性、坏死和纤维化为主，炎症反应轻微，这些特点易于用化学性病因解释。因而出现了流行病学规律和临床、病理学特点之间相互矛盾的奇怪现象。
过去大多数克山病病因研究在指导理念上存在两个不足：其一从病区与非病区内外环境的差别中寻找克山病致病因子作为基本出发点，而不是确认致病载体。已检出的营养缺乏因素如低硒、低镁、低钼、低维生素E、低蛋白、低钙，有害因素如高硅酸、高锰、亚硝酸盐类、腐殖质……由于差别因素实在太多，无异于大海捞针，即使经过千辛万苦筛选出一些差异性危险因素，也很难将它们与克山病的发生建立起因果联系。其二在病因的基本认识上，主流学派受硒缺乏学说的思想束缚太重，似乎离开硒就不成为克山病病因研究。在所谓的“复合病因”概念下围绕硒与其他因素的种种概率组合，只强调条件致病性，而不注重各相关危险因素作用的性质、主次之分和参与时间顺序，从而减弱了追查始动致病因子的努力。
克山病被发现以来，已在多个方面对其病因进行探索，但目标比较分散，我们认为最具病因价值的线索是以下两个发现：①流行病学调查确定了主要致病物质仅存在于克山病病区自产自食粮食中，与饮水和空气无关，从而定位致病物质进入人体的载体和途径；②病理学上发现了心肌细胞线粒体损害为早期特征性病变，从而定位致病物质的分子作用靶点。这两个定位在病因研究进程中具有里程碑式的贡献，大大缩小寻找克山病病因的范围、视野，便于明确方向和集中精力。
进一步分析病区自产粮食致病来源，要么是营养素缺乏，要么是外环境污染物。全球范围内，营养不良问题非洲远比我国严重，却不见当地发现克山病病例。元素缺乏不仅通过粮食也可通过其他途径如水、蔬菜、肉蛋等影响人体健康。至于环境污染物，中国工业化之前克山病病例就已经出现在北方部分农村地区，不太可能是重金属、农药或化肥的残留过多，而最可能的病因是天然污染物，特别是真菌毒素。因为粮食受真菌毒素污染是比较普遍的现象，据联合国粮农组织（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）调查估计，全球粮食受真菌毒素总污染率有20%～30%。真菌是自然界广泛分布的微生物，寄生或腐生在水分多的粮食中，呈集落式生长，在20～30℃条件下适宜产毒，多种毒素经常交叉存在，自然界真菌毒素按化学结构不少于400种，且呈明显的地方性和季节性变化，具体是哪种已知的或未知的毒素主导克山病发病，尚需大量研究工作进一步筛选确证。总之，克山病病因似乎难以捕捉，但它不是有影无踪，关键在于剥离表象，抓主要线索，追查到底。建议克山病病因研究工作今后锁定目标，着眼于病区口粮，尤其是霉焐粮食，从中筛选并鉴定有心脏线粒体毒性的毒素。
（孙树秋）