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2 妊娠生理

2.1 受精及受精卵发育、输送与着床

2.1.1 受精的过程和定义

精液射入阴道内,精子沿宫颈管、子宫腔进入输卵管腔,在此过程中,精子顶体表面的糖蛋白被女性生殖道分泌物中的淀粉酶降解,顶体膜稳定性降低,此过程称为精子获能,需要约7小时。获能的精子停留在输卵管中等待与卵子(次级卵母细胞)相遇。当卵子从卵巢排出后,被输卵管拾获,在输卵管中与精子相遇,精子头部顶体外膜破裂,释放出顶体酶,溶解卵子外围的放射冠和透明带,称为顶体反应。借助酶的作用,精子穿透放射冠和透明带。当精子头部与卵子表面接触时,卵子的透明带结构发生改变,阻止其他精子进入透明带,这一过程称为透明带反应。穿过透明带的精子外膜与卵子胞膜融合,精子进入卵子内。卵子迅速完成第二次减速分裂形成卵原核,卵原核和精原核融合,染色体互相混合,形成二倍体受精卵,完成受精。获能的精子与次级卵母细胞相遇于输卵管,结合形成受精卵的过程称为受精。受精的过程约需24小时,一般发生在排卵后12小时内。

2.1.2 受精及受精卵发育、输送与着床

受精后30小时,受精卵在输卵管的运输下向宫腔移动,同时开始有丝分裂,形成多个子细胞,称为分裂球。受精后50小时为8细胞阶段,72小时为16细胞阶段,称为桑葚胚,随后早期囊胚形成。受精后第4日早期囊胚进入宫腔,第5~6日形成晚期囊胚。晚期囊胚经过定位、黏附和侵入3个过程完成着床。最终囊胚完全埋入子宫内膜中且被内膜覆盖。受精卵着床必须具备的条件是透明带消失、囊胚细胞滋养细胞分化出合体滋养细胞、囊胚和子宫内膜同步发育且功能协调、孕妇体内有足够的孕酮。子宫允许受精卵着床的时期很短。

2.1.3 受精卵着床后子宫内膜的变化

受精卵着床后,在雌孕激素的作用下,子宫内膜腺体增大,腺上皮细胞内糖原增加,结缔组织细胞肥大,血管充血,此时的子宫内膜称为蜕膜。按照蜕膜与囊胚的关系,将蜕膜分为3个部分,囊胚着床部分的子宫内膜称为底蜕膜;覆盖在囊胚表面的蜕膜称为包蜕膜;底蜕膜和包蜕膜以外覆盖宫腔其他部分的蜕膜称为真蜕膜。妊娠14~16周,羊膜腔明显增大,包蜕膜和真蜕膜贴近融合,宫腔消失。

2.2 胚胎及胎儿发育特征和胎儿生理特点

孕周从末次月经第1天开始计算,大约需要40周,即280天。妊娠10周(受精后8周)内的人胚称为胚胎,是器官分化、形成的时期。妊娠11周(受精后9周)开始称为胎儿,是生长、成熟的时期。

2.2.1 胚胎和胎儿发育特征

胚胎的发育从受精卵开始,不同胚龄有不同的特点。胚龄第1周主要在输卵管和子宫腔内完成,是受精卵开始分裂、形成胚囊和准备着床的过程。这一时期药物对其影响不大。胚龄第2周主要是完成着床,晚期囊胚形成内外胚层和绒毛膜。这一时期药物对胚胎的影响是全或无的影响,即药物要么对囊胚毒性极强,造成早期流产;要么对囊胚的毒性小,囊胚细胞自我修复,对胚胎的发育没有影响。胚龄第3~8周,是胚体形成,外、中、内三胚层形成和分化为不同器官的关键时期。这一时期胚胎高度分化,各器官不断形成,对药物非常敏感。此时孕妇用药,药物毒性可能干扰胚胎器官的正常分化,造成某一部位的组织或器官发生畸形。药物毒性作用出现越早,发生畸形可能性越大。

受精后第9周开始称为胎儿。此时神经系统、牙齿和生殖器官仍在继续分化,其他各器官基本已形成,药物的致畸作用明显减弱。但由于神经系统、牙齿和生殖器官仍在继续分化,要考虑到药物对这些系统的可能影响,特别是神经系统的分化发育是在整个孕周中持续进行的。妊娠12周末(受精后10周末),胎儿四肢可活动,外生殖器可初辨性别;妊娠16周末,从外生殖器可确认胎儿性别,胎儿头皮长出毛发,开始呼吸运动,部分孕妇可自觉胎动;妊娠20周末,胎儿开始出现吞咽、排尿功能,运动增加;妊娠24周末,胎儿皮下脂肪开始沉积,细小支气管和肺泡已经发育,出生后可有呼吸,但存活能力极差;妊娠28周末,四肢活动好,有呼吸运动,出生后可存活,但因肺发育不成熟,易患特发性呼吸窘迫综合征;妊娠32周末,生活力尚可,出生后注意护理可能存活;妊娠36周末,出生后能吮吸和啼哭,生活能力良好,基本能存活;妊娠40周末,胎儿发育成熟,外观体型丰满,足底皮肤有纹理,男性睾丸已降至阴囊内,女性大小阴唇发育良好,出生后能很好存活。

2.2.2 胎儿生理特点

(1)循环系统:

胎儿的营养供给和代谢产物排出,需经胎盘转运后由母体完成。胎儿的血液循环有如下特点,①脐静脉进入胎儿体内后分为3支,一支直接入肝,一支与门静脉汇合后入肝,这两支血液最后又经肝静脉入下腔静脉;第三支经静脉导管直接入下腔静脉。②卵圆孔位于左右心房之间,其开口正对下腔静脉入口。下腔静脉进入右心房的血液绝大部分经卵圆孔进入左心房。上腔静脉进入右心房的血液流向右心室,然后进入肺循环。③肺循环阻力大,肺动脉血液绝大部分经动脉导管流入主动脉,仅部分经肺静脉进入左心房。左心房血液进入左心室,继而进入主动脉直至全身,然后经腹下动脉、脐动脉进入胎盘,与母体血液进行气体和其他物质交换。胎儿体内无纯动脉血,而是动静脉混合血。

(2)血液系统:

①红细胞生成。妊娠10周,肝是红细胞生成的主要器官,随后是骨髓和脾。妊娠足月时,90%的红细胞由骨髓产生。胎儿红细胞寿命仅为成人的2/3。②血红蛋白生成。妊娠前半期均为胎儿血红蛋白,足月时胎儿血红蛋白占25%,其余为成人血红蛋白。③白细胞生成。妊娠12周,胸腺和脾产生淋巴细胞。妊娠足月时白细胞为(15~20)×10 9 /L。

(3)呼吸系统:

孕期胎儿有呼吸运动,但进出呼吸道的是羊水。新生儿出生后肺泡扩张,开始呼吸功能。肺泡Ⅱ型细胞合成肺泡表面活性物质,包括卵磷脂和磷脂酰甘油,其能降低肺泡表面张力,利于肺泡扩张。早产儿肺不成熟主要就是肺泡表而活性物质产生不足,可能导致呼吸窘迫综合征,影响新生儿存活。

(4)神经系统:

胎儿神经系统的发育贯穿于整个孕期。妊娠24~26周胎儿在子宫内能听到声音,妊娠28周胎儿眼睛对光开始出现反应。

(5)消化系统:

①胃肠功能在妊娠16周基本建立,胎儿能吞咽羊水,吸收一些可溶性营养物质。②由于胎儿肝脏缺乏许多酶,不能结合游离胆红素。胆红素经胆道排入小肠后氧化为胆绿素。胆绿素的降解产物导致胎粪为黑绿色。

(6)泌尿系统:

妊娠14周胎儿膀胱内已有尿液。胎儿通过排尿参与羊水循环。

(7)内分泌系统:

胎儿甲状腺从12周开始合成甲状腺素。甲状腺对胎儿各器官,尤其是大脑的正常发育均有作用。胎儿肾上腺发育良好,与胎儿肝脏、胎盘、母体共同完成雌三醇的合成。妊娠12周胎儿胰腺开始分泌胰岛素。

(8)生殖系统及性腺分化发育:

性染色体XY或XX在受精时已经确定。当性染色体为XY时,在Y染色体作用下,原始生殖细胞逐渐分化为睾丸。睾丸形成后分泌睾酮,还分泌副中肾管抑制物使副中肾管退化,外阴部靶器官中的5α-还原酶使睾酮转化为二氢睾酮,外生殖器向男性分化。当性染色体为XX时,原始生殖细胞分化为卵巢,由于缺乏睾丸分泌的副中肾管抑制物,副中肾管发育形成阴道、子宫、输卵管,外生殖器缺乏5α-还原酶从而向女性分化。

2.3 胎盘生理及其他胎儿附属物

2.3.1 胎盘的形成和功能

妊娠足月胎盘呈盘状,多为圆形或椭圆形,重450~650g,直径16~20cm,厚1~3cm,中央厚,边缘薄。胎盘分为胎儿面和母体面。胎儿面被覆羊膜,光滑半透明,脐带动静脉从附着处分支向四周呈放射状分布直达胎盘边缘。母体面呈暗红色,可见20个左右被蜕膜间隔分开的母体叶。

(1)胎盘的结构和形成:

胎盘由胎儿部的羊膜和叶状绒毛膜以及母体部分的底蜕膜构成。

羊膜:附着在胎盘胎儿面的半透明薄膜。羊膜光滑,无血管、神经和淋巴。羊膜与羊水间有少量物质交换。

叶状绒毛膜:是胎盘的主要结构。晚期囊胚着床后,着床部位的滋养层细胞和其内面的胚外中胚层共同构成绒毛膜,与底蜕膜接触的绒毛膜称为叶状绒毛膜。叶状绒毛膜经历初级绒毛、次级绒毛和三级绒毛3个阶段,绒毛分支越来越小。同时,脐动脉和脐静脉的分支,随着绒毛干一再分支,脐血管越来越细,最终形成胎儿毛细血管进入三级绒毛,此时胎儿-胎盘循环建立。绒毛之间的间隙称为绒毛间隙。在滋养细胞侵入子宫壁的过程中,子宫螺旋动脉破裂,直接开口于绒毛间隙。绒毛间隙充满母体血,游离绒毛悬浮于其中,母儿间的物质交换就在此处进行。胎儿血和母体血不直接相通,之间隔有绒毛毛细血管壁、绒毛间质和绒毛滋养细胞层,构成母胎界面,有胎盘屏障的作用。

底蜕膜:来自胎盘附着部位的子宫内膜,占胎盘的很小部分。底蜕膜和固定绒毛的滋养层细胞共同形成蜕膜板,蜕膜板向绒毛膜伸出脱膜间隔,不超过胎盘厚度的2/3,将胎盘母体面分为20个左右的母体叶。

(2)胎盘的功能:

胎盘是维持胎儿宫内生长发育的重要器官,具有物质交换、防御、合成以及免疫等功能,包括以下几点。

1)物质交换功能:包括其他物质交换、营养物质供应和排出胎儿代谢产物。物质交换以及转运的方式有简单扩散、易化扩散、主动运输和其他方式。

2)防御功能:胎盘的屏障功能有限,各种病毒(如风疹、巨细胞病毒等)及大部分药物均可通过胎盘影响胎儿,母血中抗体免疫球蛋白G(IgG)分子量最小,能通过胎盘使胎儿获得被动免疫。细菌、弓形虫、衣原体、螺旋体不能通过胎盘屏障,但可在胎盘形成病灶。

3)合成功能:胎盘合体滋养细胞能合成多种激素、酶和细胞因子,对维持正常妊娠起了重要作用,主要合成物质有以下几种。①人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG),包含α和β两个亚基的糖蛋白。β亚基羟基端的最后24个氨基酸片段为其所特有,故临床利用β-hCG的特异抗血清测定母体血清β-hCG。受精后6日滋养细胞开始分泌hCG,受精后10日可在母血清中检测出,为诊断早孕的最敏感方法。着床后10周达高峰,持续约10日迅速下降,至妊娠中晚期下降至峰值的10%,产后2周内消失。hCG的功能有维持黄体寿命,使月经黄体增大成为妊娠黄体,增加孕激素分泌维持妊娠;促进雌孕激素合成;吸附于滋养细胞表面,以免胚胎滋养层被母体淋巴细胞攻击;促进男胎性分化;刺激母体甲状腺活性。②人胎盘生乳素(human placental lactogen,HPL),为多肽激素,妊娠5~6周可在母血中检出,妊娠34~36周达峰值并维持至分泌,产后7小时后即测不出。其功能主要为促进乳腺腺泡发育,为产后泌乳做准备;促进胰岛素生成;提高母血游离脂肪酸浓度,抑制母体对葡萄糖的摄取,使多余葡萄糖运输给胎儿;抑制母体对胎儿的排斥作用。HPL是通过母体促进胎儿发育的“代谢调节因子”。

4)其他激素、酶、生长因子:胎盘还合成雌激素、孕激素、缩宫素酶、耐热性碱性磷酸酶、细胞因子与生长因子(如表皮生长因子,神经生长因子,胰岛素样生长因子,肿瘤坏死因子,白细胞介素-1、2、6、8等)等。这些物质对于维持妊娠、进行胚胎和胎儿的免疫保护及营养方面都有重要作用。

5)免疫功能:母体不排斥胎儿的具体机制还不清楚,可能与早期胚胎组织无抗原性、母胎界面的免疫耐受及妊娠期母体免疫力低下有关。

2.3.2 胎膜

胎膜是由外层的平滑绒毛膜和内层的羊膜组成。胎膜的重要作用是维持羊膜腔的完整性,对胎儿起保护作用,在分娩发动上也有一定作用。

2.3.3 脐带

连接胎儿与脐盘的条索状组织,胎儿借助脐带悬浮于羊水中。足月妊娠脐带长30~100cm,平均约55cm,直径0.8~2.0cm。脐带中有两条脐动脉,一条脐静脉。脐血管中有胶样组织保护,称为华通胶。脐带受压可导致血流受阻,胎儿缺氧,甚至危及胎儿生命。

2.3.4 羊水

充满在羊膜腔中的液体称为羊水。妊娠期羊水量逐渐增多,妊娠38周约1 000ml,此后羊水量逐渐减少,40周约800ml,过期妊娠羊水量明显减少,可减少至300ml以下。妊娠中期以后,胎儿尿液成为羊水的主要来源;妊娠晚期胎儿肺参与羊水生成;羊膜、脐带华通胶和胎儿皮肤渗出液也参与羊水生成,但量很少。羊水的吸收50%由胎膜完成,羊水的其他吸收过程包括胎儿吞咽羊水、脐带吸收、胎儿角化前皮肤吸收。羊水的主要功能是保护胎儿,孕期适量的羊水对胎儿有缓冲作用,可以避免胎儿受到挤压,防止胎肢粘连,避免子宫壁对脐带的直接压迫;临产宫缩时使宫压均匀分布于胎儿,避免局部压迫;胎儿吞咽或吸入羊水可促进消化道和肺的发育,孕期羊水过少可引起胎儿肺发育不良。同时羊水也可保护母体,孕期减少胎动引起的不适感;临产后,借助前羊水囊扩张宫颈和阴道;破膜后羊水冲洗阴道,减少感染机会。

2.4 妊娠期母体的变化

2.4.1 生殖系统的变化

(1)子宫:

子宫是妊娠期及分娩后变化最大的器官。妊娠子宫不断增大,妊娠12周后,增大的子宫超出盆腔,在耻骨联合上方可触及。妊娠足月时,子宫体积可达35cm×25cm×22cm,容量约5 000ml,增加约1 000倍;重量约1 100g,增加近20倍。妊娠晚期子宫轻度右旋,与乙状结肠占据盆腔左侧有关。子宫肌壁厚度非孕期约1cm,至妊娠中期逐渐增厚达2.0~2.5cm,至妊娠末期逐渐变薄为1.0~1.5cm或更薄。自妊娠12~14周起,子宫可出现不规律无痛性收缩,为稀发、不规律、不对称、随妊娠进展逐渐增多的宫缩,这种宫缩持续时间不足30秒,不伴宫颈管扩张,称为Braxton Hicks收缩。孕早期子宫血流量为50ml/min,足月时为450~650ml/min,主要供应胎盘。子宫峡部在非孕期长约1cm,妊娠后变软、伸展、拉长、变薄,扩展为宫腔的一部分,临产后伸展至7~10cm,成为产道的一部分,称为子宫下段。子宫颈在妊娠后逐渐变软,妊娠期关闭维持至足月,妊娠期宫颈黏液栓有保护宫腔免受外来感染侵蚀的作用,分娩期宫颈扩张,产褥期迅速复旧。

(2)卵巢:

妊娠期卵巢排卵和新卵泡发育均停止。妊娠6~7周前卵巢黄体产生大量雌孕激素维持妊娠。妊娠10周后黄体功能由胎盘取代,黄体开始萎缩。

(3)输卵管:

输卵管伸长,但肌层并不增厚。

(4)阴道:

妊娠期阴道黏膜变软,水肿充血呈紫蓝色(Chadwick征)。阴道伸展性增加,有利于胎儿娩出。阴道上皮细胞糖原增多,乳酸含量增多,阴道pH值降低,有利于防止感染。

(5)外阴:

妊娠期外阴伸展性增加,利于胎儿娩出。部分孕妇由于增大的子宫压迫,阻碍盆腔和下肢静脉回流,出现外阴或下肢静脉曲张,产后多自行消失。

(6)乳房:

妊娠期胎盘分泌雌激素刺激乳腺腺管发育,分泌孕激素刺激乳腺腺泡发育。乳腺发育还需要垂体催乳素、人胎盘生乳素、胰岛素和皮质醇等参与。妊娠早期乳房开始增大、充血,孕妇自觉乳房发胀。乳晕颜色加深,外周的皮脂腺肥大形成散在的结节状隆起,称为蒙氏结节。妊娠末期挤压乳房,可有少量初乳泌出。妊娠期无乳汁分泌与大量雌孕激素抑制乳汁生成可能有关。产后新生儿吮吸乳头,乳汁开始分泌。

2.4.2 循环系统的变化

(1)心脏:

妊娠期由于膈肌升高,心脏向左、上、前移位,同时沿纵轴顺时针方向扭转,心浊音界稍扩大,心间搏动左移1~2cm。部分孕妇可闻心间区Ⅰ~Ⅱ级柔和的吹风样收缩期杂音,第一心音分裂及第三心音,产后逐渐消失。妊娠末期心脏容量增加约10%,心率每分钟增加10~15次。

(2)心排出量和血压:

心排出量自妊娠10周开始增加,至妊娠32~34周达高峰,持续至分娩。孕妇左侧卧位心排出量比非孕期增加30%左右,约每次80ml。临床后第二产程心排出量也显著增加。因此,妊娠32~34周和分娩期,有基础心脏病的孕产妇容易发生心力贫竭。妊娠早、中期血压偏低,妊娠24~26周开始轻度增加。妊娠晚期仰卧位时增大的子宫压迫下腔静脉,回心血量减少、心排出量减少使血压下降,称为仰卧位低血压综合征。侧卧位能缓解子宫压迫,改善血液回流。应鼓励孕妇在妊娠中、晚期侧卧休息。

2.4.3 血液的变化

血容量在妊娠6~8周开始增加,32~34周达高峰,平均增加1 450ml,其中血浆平均增加1 000ml,红细胞平均增加450ml,由于血浆增多大于红细胞增多,故出现生理性血液稀释。妊娠期红细胞计数约为3.6×10 12 /L(非孕妇女约4.2×10 12 /L),血红蛋白约为110g/L(非孕妇女约130g/L),血细胞比容为0.31~0.34(非孕妇女0.38~0.47)。白细胞数量轻度增加,一般为(5~12)×10 9 /L,有时可达15×10 9 /L,临产及产褥期白细胞一般为(14~16)×10 9 /L,有时可达25×10 9 /L。中性粒细胞数量增多。妊娠期血液处于高凝状态,多种凝血因子增加,血小板数量轻度减少,血浆纤维蛋白原增加约50%。由于血浆稀释,血浆白蛋白数量减少,至妊娠中期约为35g/L,维持至分娩。

2.4.4 泌尿系统的变化

肾血浆流量(renal plasma flow,RPF)和肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)在妊娠期增加,导致代谢产物尿素、肌酸等排泄增多,血清浓度低于非孕期。孕妇仰卧位时尿量增多,故夜尿增多。因GFR增多而肾小管重吸收未增加,故15%的孕妇可出现妊娠期生理性尿糖。受孕激素影响,输尿管蠕动减弱,尿流缓慢,肾盂和输尿管可轻度扩张,右侧输尿管受右旋子宫压迫,可导致肾盂积水。孕早期膀胱受增大子宫压迫,可出现尿频,子宫长出盆腔后可缓解。妊娠晚期,胎头入盆压迫膀胱,部分孕妇可出现尿频及尿失禁。

2.4.5 呼吸系统的变化

孕妇氧耗量于妊娠中期增加10%~20%,肺通气量增加40%,有过度通气现象。妊娠晚期膈肌活动幅度减小,以胸式呼吸为主,气体交换不减。呼吸次数于妊娠期变化不大,每分钟不超过20次,但呼吸较深大。

2.4.6 消化系统的变化

受雌激素影响,孕妇牙龈肥厚,容易充血、水肿、出血。胃贲门括约肌松弛,胃内酸性内容物逆流入食管下部产生胃烧灼感;胃排空时间延长,容易出现上腹部饱满感。胆囊排空时间延长,易诱发胆囊炎和胆石症。肠蠕动减少,容易发生便秘,直肠静脉高压,容易发生痔疮。妊娠期子宫使胃、肠管向上和两侧移位,阑尾炎时可表现为右侧腹部中部或上部的疼痛。

2.4.7 内分泌系统的变化

(1)垂体:

妊娠期间大量的雌孕激素对垂体的负反馈使FSH和LH的分泌减少,卵巢内卵泡不再发育成熟,也无排卵。催乳素妊娠期逐渐增多,分娩前达高峰,为非孕期妇女的10倍。催乳素促进乳腺发育,为产后泌乳做准备。其他垂体激素如促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌都增加,但无甲状腺或肾上腺功能亢进的表现。促黑素细胞激素分泌增多,孕妇皮肤色素沉着。

(2)肾上腺:

糖皮质激素、醛固酮分泌都增多,但有活性的游离皮质醇和醛固酮增多不明显,故孕妇无肾上腺皮质功能亢进的表现,也没有过多的水钠潴留。睾酮分泌略增加,一些孕妇的阴毛、腋毛增多及增粗。

(3)甲状腺:

甲状腺中度增大,血清中甲状腺激素水平自妊娠8周开始增加,18周达到高峰,直至分娩。游离甲状腺素并未增多,孕妇无甲状腺功能亢进表现。由于胎儿甲状腺要妊娠12周才开始合成甲状腺素,12周前胎儿大脑等全身器官发育所需甲状腺素基本来自母体,所以甲状腺功能减退或亚临床型甲状腺功能减退的孕妇应及时补充甲状腺素满足胎儿需要。

(4)甲状旁腺:

妊娠早期甲状旁腺素水平降低,妊娠中晚期逐渐升高,有利于为胎儿提供钙。

2.4.8 皮肤和新陈代谢的变化

妊娠期黑色素增加,孕妇乳头、乳晕、腹白线、外阴等处可出现色素沉着。色素沉着于颧颊部累及眼眶,前额、上唇和鼻部边缘,呈蝶状褐色斑,称为妊娠黄褐斑,产后自行消退。孕妇腹壁皮肤张力加大,皮肤弹力纤维断裂,呈紫色或淡紫色不规律平行略凹陷的条纹,称为妊娠纹,见于初产妇。旧妊娠纹呈银色亮光,见于经产妇。

妊娠晚期基础代谢率可增高15%~20%。妊娠期每日需要总能量约300kcal。孕期平均体重增加12.5kg。孕妇空腹血糖值稍低,产后高血糖和高胰岛素血症,利于胎儿摄取葡萄糖。妊娠期能量消耗多,母体脂肪存积多,糖原储备少。对蛋白质需要量明显增多,显正氮平衡。胎儿生长需要大量的钙,胎儿骨骼储存的钙大部分在妊娠最后3个月内积累,因此,孕中、晚期孕妇需加强饮食中钙的摄入,必要时补钙。孕期需铁约1 000mg,主要在妊娠晚期,所以在妊娠中、晚期通常需要补充铁剂。 AYWG+sXqcIBN6NtECWy/ArgMtbiaXG4BW9H8YiU5/dAbZsJr6q0XiHd4XPdk50Xw

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