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3 妊娠期药动学特点

3.1 药物吸收

药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收。除静脉注射或静脉滴注给药直接进入血液循环之外,其他血管外给药途径都存在药物跨血管壁进入血液的吸收过程。大多数药物都以单纯扩散进入体内,扩散速度取决于屏障膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度、药物的性质。分子量小的(1 000以下)、脂溶性大的、不易离子化的药物较易吸收。药物的解离常数p K a 以及所在溶液的pH,是影响吸收的因素。如弱酸性药物在胃液中非离子型多,较易被吸收;弱碱性药物在胃液中离子型多,则胃中吸收差,多在小肠吸收。妊娠期间,恶心呕吐等妊娠反应可使口服药物吸收减少,同时胃酸分泌减少、胃和肠蠕动减慢,使口服药物吸收延缓导致药物的血浆浓度降低。但如果药物的吸收减慢,并且停留在肠道的时间延长,则吸收的总量可能增加。如在妊娠期间发生呕吐,则会干扰药物的吸收,使吸收降低。因潮气量和肺血流量增加,经肺进入循环的气体药物可很快与血中的浓度平衡,使总吸收增加。透皮吸收制剂,由于皮肤血流量、细胞水量及皮下脂肪组织量的增加,使吸收量增加。另外,妊娠晚期由于血流动力学的改变,下肢血液回流不畅,会影响药物经皮下或肌内注射的吸收,故如需快速起作用者,应采用静脉注射。

3.2 药物分布

1.妊娠过程中体内总水分增加约7L,所增加水分的60%分布到胎盘、胎儿和羊水,另40%分布到母体组织,使妊娠期间母体血浆容量增加50%,药物分布容积也随之增加,药物吸收后稀释度也增加,故理论上药物需要量高于非妊娠期。妊娠期的这些改变主要影响极性药物的分布容积。

2.妊娠期间体内脂肪平均增加25%,使主要沉积在脂肪组织的药物分布容积增加,而血浆浓度降低。

3.妊娠期单位体积血清蛋白含量降低,其中白蛋白下降更为明显,对于一些高蛋白结合率的药物,与白蛋白结合减少,血内游离药物增多,药理活性增强,通过胎盘屏障的药物增多,增加了胎儿风险。

3.3 药物代谢

妊娠期间药酶的诱导和抑制取决于代谢系统的活性。例如在妊娠期间代谢咖啡因的细胞色素P-450酶活性较低,而代谢苯妥英钠的活性增高。

3.4 药物排泄

大部分药物从肾脏排泄,从妊娠早期开始,肾血流量增加35%,肾小球滤过率增加50%,以后整个孕期维持高水平,这些因素均使经肾排泄的药物排泄加快。

3.5 药物在胎盘的转运

胎盘由羊膜、母体底蜕膜及胎儿叶状绒毛膜构成,是维持胎儿生命的重要器官。其中,绒毛膜是胎盘的主要功能部分,起着物质交换和分泌某些激素的作用,绒毛上皮将母血与胎儿血隔开,称为胎盘屏障。这层薄膜屏障由滋养层合体细胞、基底层、基质及绒毛内的胎儿毛细血管组成。胎盘转运作用主要是将母体血中物质通过合体细胞层及毛细血管壁转运到胎儿血中。

3.5.1 胎盘的药物转运方式

胎儿经胎盘从母体吸收和排泄药物。胎盘对药物的转运与体内其他生物膜对药物的转运类似,转运药物的速度和程度与药物的理化性质、脂溶性、解离度等有关,同时也与母体内药动学、胎盘的功能状态及血流情况有关。转运方式有以下几种。

(1)被动扩散:

大部分药物通过胎盘是以被动扩散形式进行的。被动扩散不需要能量,遵循菲克定律(Fick law)可用Δ q t = KA C m -C f )/ d 公式表示。式中Δ q t 为一种物质的转运速率, K 为药物扩散常数, A 为膜的表面积, C m 是母体内游离药物血浓度, C f 是胎儿体内游离药物血浓度, d 是膜的厚度。按这个公式,转运速率取决于被转运物质的物理化学特性、可用于扩散的膜面积、母体和胎儿之间游离药物的浓度梯度,与膜的厚度成反比。简而言之,由于膜的表面积和厚度在妊娠某一发展期是恒定的,因此对于一种具体药物来说,转运快慢主要取决于浓度梯度和理化性质。

(2)易化扩散:

易化扩散是内源性化合物(如葡萄糖)的重要转运方式,是一个通过载体介导但不消耗能量的转运过程,是药物通过胎盘的次要方式,如头孢氨苄等药物是通过此方式来转运的。易化扩散可使药物达到较高浓度,但不改变平衡时的浓度。此过程有饱和性,也有竞争性抑制。

(3)主动转运:

主动转运可以逆浓度梯度转运药物,是耗能过程。主动转运的物质通常是对胚胎生长重要的物质,如氨基酸等。多数药物不通过主动转运,除非是内源性化合物的类似物,如甲基多巴、氟尿嘧啶、肌苷、维生素B 12 等。电解质及维生素多以主动转运方式通过胎盘。

(4)胞饮作用:

也是胎盘物质转运的一种重要方式。大分子物质如免疫球蛋白被合体细胞吞饮入细胞内,再进入胎儿血液循环。有些物质的转运还需要在细胞内经历复杂的分解和合成过程,如维生素B 2 ,其代谢物黄素腺嘌呤二核酸透过胎盘时,重新合成维生素B 2 再进入胎儿循环。

3.5.2 影响药物经胎盘转运的因素

(1)胎盘因素:

胎盘的有效膜面积、胎盘厚度和胎盘血流量对药物的转运会产生一定的影响。随胎儿的发育,可供母体-胎儿物质交换的有效膜面积迅速增大,胎盘灌注也会相应增加。胎盘对非脂溶性药物的通透性差,转运速率主要不依赖于血流量,而受膜厚度的影响较大。妊娠早期胎盘膜较厚,药物通过的时间会延长,但进入胎儿体内脂溶性药物的量并不减少。

大多数药物的胎盘转运是通过子宫-胎盘循环和胎盘-胎儿循环来完成的,影响这两种循环血流量的因素可相应改变药物的转运,例如先兆子痫患者常伴有子宫-胎盘循环障碍,会使某些相关的胎盘转运能力下降。

(2)药物因素:

胎盘屏障为脂质屏障,脂溶性高、相对分子质量小、解离度小、蛋白结合率低的药物相对容易通过,药物因素较胎盘因素对影响药物经胎盘转运更为重要。

药物的脂溶性和解离度:药物的胎盘转运受药物脂溶性和解离度的影响甚大。由于多数药物均为弱电解质,当药物分子处在非解离状况下时,脂溶性较高,易于透过胎盘,而解离后则脂溶性降低,不易透过胎盘。因此,凡能影响药物解离的因素均能影响药物通过胎盘。众所周知,药物解离与液体的pH和药物的p K a 有密切的关系。例如,安替比林和硫喷妥钠两种药物,在生理pH时很少解离,因此可迅速通过胎盘进入胎儿循环;而高p K a 的有机碱和低p K a 的有机酸,在生理pH时多数解离,脂溶性低而难于通过胎盘。

母体血pH和胎儿血pH梯度也会影响药物在胎盘两侧的扩散。在生理情况下,胎盘两侧存在约相差0.1pH单位的pH梯度(胎儿血pH通常较母体血低0.1)因此,当药物转运达到平衡时,弱酸性药物较集中在偏碱的母体一侧,如果胎盘功能受损,胎儿血的pH会进一步下降,弱碱性药物的胎儿-母体浓度比率就会明显升高。

分子量:分子量大小与药物能否通过胎盘屏障也有密切关系。一般来说,小分子药物较大分子药物易于通过胎盘。分子量在250~500的药物易通过,超过1 000者则很难通过。

血浆蛋白结合力:药物与血浆蛋白结合形成大分子物质,因而妨碍药物通过胎盘。当药物在母体与血浆蛋白结合增多,游离型药物减少时,进入胎儿体内药物可减少;反之,则可增多。妊娠期母体血浆容积增加,血液稀释的结果导致血浆白蛋白减少,妊娠晚期胎儿白蛋白的水平升高并超过母体水平。妊娠期应用苯巴比妥、苯妥英钠、华法林、水杨酸类、地西泮、普萘洛尔、地塞米松等,均可使游离型药物浓度增高。现已证明,临产给予地西泮和其他苯二氮䓬类,均可经胎盘迅速转运,并在新生儿体内蓄积,产生有害影响。此时测得的胎儿-母体地西泮浓度比率在2左右。

除胎盘外,药物还可通过羊膜进入羊水以后,经胎儿皮肤转运至胎体内。从妊娠第12~15周,胎儿开始吞饮羊水,故羊水中药物可进入消化道被吸收。羊膜腔内注药亦为胎儿给药途径之一。

3.5.3 胎盘的药物代谢

胎盘除具有转运功能外,尚对药物具有生物转化(代谢)活性。现证实胎盘中也存在细胞色素P-450酶。从整体看,药物在胎盘中的代谢不及胎儿肝脏,但现已确定胎盘也具有氧化、还原、水解和结合等代谢形式的催化系统,但在胎盘匀浆中,以水解和还原最为活跃。一系列化学上不同的内源性和外源性物质,除肾上腺素、去甲肾上腺素、组胺和雌激素可经胎盘代谢外,5-羟色胺、乙酰胆碱和多肽类激素,如胰岛素、缩宫素、加压素和血管紧张素等,亦可被胎盘代谢。胎盘含有特殊的混合功能氧化酶系的催化剂,它同肝药酶一样,能被含有多环的芳烃类化合物所诱导,妊娠期妇女吸烟可显著改变此酶的活性。

研究证实,氢化可的松、皮质醇及泼尼松可通过胎盘转化失活为11-酮衍生物,而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎儿体内。因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松;治疗胎儿疾病则宜用地塞米松。 +aH5Nhfusjf2bHaUOjrJEgaSXSI3pqcORFx1fA8DFtYAabuALtGoBkquDZYhW8Yc

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