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属于现代外科发展进步的第三代，当前的尖端外科技术。现代外科已经从第一代切除外科（resection），经过第二代修复外科（repair），进入现在的第三代移植外科（replacement），并且已经开始研究开发第四代再生外科（regeneration）。近10年来，在我国政府的大力支持和多个单位的不断努力下，随着血管吻合技术、器官和细胞保存技术、免疫抑制剂及移植免疫基础研究的快速发展，我国器官移植外科进入了成熟阶段。需移植与可移植的器官种类很多，难以面面俱到，因此本章节以儿童器官移植中最常见的小儿肝移植作为代表阐述。
小儿肝脏移植（liver transplantation）在肝脏移植的发展史上占有重要地位，肝移植的许多重大进展都与儿童有关。如1963年美国的Starzl教授完成人类第一例肝移植是一位年龄3岁胆道闭锁的儿童。1966年第一例存活时间超过1年的也是一位一岁半的肝癌患者，而1970年Starzl教授完成的一例儿童肝移植保持目前生存时间最长的记录，至今仍健在，该患者成年后目前在Starzl器官移植研究所（Thomas E.Starzl Transplantation Institute）工作。随着免疫抑制剂的进展、器官保存方法的改进以及对肝移植病理生理研究的逐步深入，使得肝移植从过去的禁区、高风险变成如今的标准、可预测的治疗模式。这些领域的进展也给儿童肝移植的发展带来极大推动，其他如移植术后的重症监护、抗感染治疗、原发病复发的防治等方面的进展也促进了儿童肝移植整体生存率的提高。
肝移植已经成为一种儿童终末期肝病的常规治疗手段，移植患者数量快速增加。根据美国器官资源共享网络（United Network for Organ sharing，UNOS）数据显示，1998—2013年共1万4千余例儿童患者接受了肝移植，2007—2017年每年约有500~600例患者接受肝移植。我国儿童肝移植开展较晚，经过近20年的缓慢发展和逐步积累，在近几年有了较大突破。随着器官捐献的普及和亲体移植的开展，目前我国已进入了快速发展的阶段。根据中国肝移植注册中心（CTLR）数据，1993—2016年国内累计完成儿童肝移植2 044例，而2017年一年完成了722例（图6-5），首次超越了美国当年总数，成为了全球内完成儿童肝移植数量最多的国家。伴随移植数量的快速增长，移植质量也是稳步提高。长期存活率逐步上升，适应证不断拓宽，各种特殊移植术式的开展都反映了我国儿童肝移植事业发展的蓬勃发展。根据美国器官资源共享网络（United Network for Organ sharing，UNOS）显示，2008—2015年不同年龄段美国儿童肝移植术后5年生存率达到78.9%~87.9%。我国多个中心报告的数据与美国基本持平，部分大中心1年、3年及5年总体生存率均达到90%以上。然而，我国各地区间儿童肝移植医疗服务能力及水平差异较大，大部分儿童肝移植手术集中在上海、北京、天津几家大型综合医院的移植中心进行，导致大部分患者需要跨省就诊，增加了患者医疗和生活负担，对于危重患者增加了转运的风险。因此，仍需要我国小儿外科医生一起努力，宣传器官捐献的观念，促进移植技术的推广，并积极推动小儿肝移植在儿童专科医院的开展，使更多的患者在各个儿童医疗区域中心就能享受到优质的移植治疗服务，建立完善便捷的随访制度，促进远期效果的进一步提高。
理论上讲，任何威胁到患者生命的肝脏疾病均可考虑肝移植，能显著改善急性和慢性肝衰竭患者的预后。另外，对于部分累及肝脏的遗传代谢性疾病，肝移植治疗是一种可行的二线治疗方法，可有效改善患者的生活质量。
儿童肝移植适应证为上述疾病导致的严重的胆汁淤积、静脉曲张出血、难以控制的腹水、顽固性瘙痒、肝脏合成功能衰竭、肝性脑病、生活质量明显下降和生长停滞。
儿童肝移植的禁忌证主要包括（表6-1）：
表6-1 儿童肝移植禁忌证
注：引自《中国儿童肝移植临床诊疗指南（2015版）》
图6-5 2010—2017年中国大陆儿童肝移植数量（CTLR数据）
正确选择手术时机对儿童肝移植来说是非常重要的，但也有一定的困难。一旦诊断确立，在患者疾病尚未恶化时，应当完善移植的相关检查并积极准备移植，特别是对于可能需要急诊移植的患者，应抓紧在病情稳定的时间窗内进行检查，避免错失最佳移植时机（表6-2）。
表6-2 肝移植前检查项目
注：引自《中国儿童肝移植临床诊疗指南（2015版）》
2002年2月，美国联合器官分配网（UNOS）在MELD评分基础上针对年龄小于12岁的儿童患者，提出了儿童终末期肝病评分（PELD）用于评估每个等待肝移植患者的病情进展程度，得分越高则病情越重，排队等候的位置越靠前。计算公式如下：
PELD 得分 =0.436（年龄）-0.687log e （白蛋白g/dl）+0.480log e （总胆 红素 mg/dl）+1.857log e （INR）+0.667（发育障碍）
说明：年龄<1岁，得分=1；年龄>1岁，得分=0。
发育障碍：若平均值超过两倍标准差（>2SD），得分=1；若平均值等于或小于两倍标准差（≤2SD），得分=0。
INR：国际标准化比值（international normalized ratio）。
但是PELD评分仅针对全身情况进行评估，存在一定缺陷。对于不同类型疾病，其疾病发展各有特点，手术时机难以统一标准规定，总而言之，结合患者的临床表现、疾病严重程度、全身机体情况以及治疗效果，综合地判定手术时机尤为重要。根据2015版中国儿童移植临床诊疗指南，下面分述不同疾病的手术时机供参考。
胆道闭锁与其他胆汁淤积性肝病：①肝硬化导致肝功能失代偿；②胆道闭锁葛西术（又称Kasai术）后3~6个月仍高于34μmol/L；③胆道闭锁葛西术后门脉高压导致难以控制的反复消化道出血或顽固性腹水等并发症；④胆道闭锁葛西术后无法控制的反复胆管炎；⑤严重的生长发育障碍，体质量与身高低于同龄、同性别儿童的第3百分位水平。
代谢性疾病：①预期将出现危及生命或严重影响生活质量的并发症，且经饮食与药物无法控制或得不到有效缓解；②代谢紊乱可引起严重的神经系统并发症，且无其他有效治疗手段；③经内科治疗无效的肝硬化失代偿。
急性肝衰竭：肝脏损伤单元（liver injury units，LIU）评分可用于指导儿童暴发性肝衰竭的手术时机选择（表6-3），计算公式如下：①LIU评分（PT）=3.584× 总胆红素峰值（mg/dl）+1.809× 凝血酶原时间峰值（s）+0.307× 血氨峰值（μmol/L）；②LIU评分（INR）=3.507× 总胆红素峰值（mg/dl）+54.51×INR峰值+0.254×血氨峰值（μmol/L）。
表6-3 儿童急性肝衰竭的肝移植手术时机
注：本表适用于18岁以内的暴发性肝衰竭患者，LIU评分（PT）与LIU评分（INR）二者可任选其一；LIU肝脏损伤单元；PT凝血酶原时间；INR国际标准化比值。
引自《中国儿童肝移植临床诊疗指南（2015版）》
1.胆道闭锁
胆道闭锁是儿童肝移植最常见适应证，在美国占全部儿童肝移植的50%，欧洲占74%，在我国约80%。胆道闭锁的病因尚未完全明确，在亚洲地区胆道闭锁的发病率高于欧美，欧美国家的发病率为0.5/10 000~0.7/10 000，日本的发病率为1.0/10 000，我国尚没有全国性的统计数字，估算为1/5 000~1/10 000，北京地区的统计发病率接近1.0/10 000。根据其近端胆道梗阻的位置，胆道闭锁可分为3型：Ⅰ型约占5%~10%，为胆总管下端闭锁，通常有近端扩张的囊性结构或扩张胆管；Ⅱ型闭锁发生在肝总管水平；绝大多数患者属Ⅲ型（占85%以上），肝门部绝大多数肝外胆道均实变，仅在肝门部有或多或少的增生的毛细胆管与肝内胆道沟通。胆道闭锁多为肝脏的独立性病变，但也有约10%~15%的患者同时伴有其他脏器的畸形，如多脾，内脏旋转不良或反位，十二指肠前门静脉、肝动脉血供异常和先天性心脏缺陷。
胆道闭锁患者最主要的临床表现是黄疸，一般在生后2~3周逐渐显露，粪便变成棕黄、淡黄、米色，逐渐成为无胆汁的陶土样灰白色，以后随着黄疸的加重，胆红素经肠黏膜渗出，大便也可呈现淡黄色。尿的颜色、皮肤和巩膜黄染随着黄疸的加重而变深。对于足月儿出生后2周、早产儿出生后3周仍有黄疸，大便颜色偏白，尿色加深的新生儿需警惕胆道闭锁。早期诊断对胆道闭锁Kasai手术的预后有着直接的影响。大便比色卡的普及应用可以使胆道闭锁的诊断时间明显提前，在日本，大便比色卡的应用使Kasai手术的平均时间提前到59.7d。
自1959年Kasai（葛西）首创肝门空肠吻合术治疗“不可治型胆道闭锁”，患者的自体肝生存率明显提高。来自日本的研究显示，Kasai术后的5、10、15年的自体肝生存率分别为87.6%、76.9%、48.5%（Mureo Kasahara等，2017），在过去20年里显著改善了胆道闭锁患者的预后。目前多数专家认为胆道闭锁患者应在60天左右行Kasai手术，最迟不超过90天，手术年龄越大，术后效果越差，超过90天不应作为绝对禁忌证，应根据病情及家属治疗意见个体化治疗。
胆道闭锁患者Kasai术后3~6个月总胆红素仍高于34μmol /L，以及术后出现肝硬化肝衰竭、门静脉高压消化道出血和顽固性腹水、严重的生长发育迟缓、皮肤瘙痒、进行性肺内分流、肝肺综合征、反复发作的胆管炎等，均应进行肝移植评估。而未行Kasai手术的患者若出现肝硬化失代偿可直接行肝移植手术。
胆道闭锁移植总体预后良好，世界肝移植之父Starzl报道了世界上存活最长的胆道闭锁肝移植受者已存活42.7年（2012年报道），至今依然健在。综合来说目前国际上大的肝移植中心的5年生存率已经达到82%~98%。令人欣喜的是，近年来我国肝移植领域的快速发展，接受移植的胆道闭锁患者越来越多，预后亦大大改善，在上海、天津、北京三个大型移植中心的1年及5年生存率均在90%以上，达到国际先进水平（沈中阳等2019、夏强等2019）。
2.原发性肝内胆管发育不良
肝内胆管发育不良（intrahepatic biliary hypoplasia），或称小叶间胆管缺失（paucity of intralobular bile ducts），是儿童肝内胆汁淤积症最为常见的原因。其特征性表现是小叶间胆管的消失或数目减少。可分为症状型和非症状型，症状型最常见的病因是Alagille综合征以及关节挛缩、肾功能不全和胆汁淤积综合征，非症状型的病因则多种多样，可能继发于染色体异常（如17-三体、18-三体、21-三体）、巨细胞病毒感染、先天性代谢缺陷、全肠外营养以及其他内分泌因素，在此不作详细论述。
Alagille综合征，又称为动脉-肝发育不良（arteriohepatic dysplasia），发生率为1∶70 000~1∶100 000，是一种累及多系统的显性遗传性疾病，与 JAG1 和 Notch 基因异常有关，约15%的患者有明确的家族史（Babu Lal Meena等2018）。临床主要表现依次为：①特征性面容（Alagille面容），高前额、尖下巴、眼距增宽。②慢性淤胆，一般在4~5个月大小时开始出现严重的瘙痒。可伴有慢性的脂肪痢，引起生长停滞，也偶见维生素E缺乏引起的神经缺陷。③角膜后胚胎环，即位于角膜缘的纤细的白色条纹。另一眼部畸形为非特异性视网膜色素沉着移位，可能与视觉的破坏和双侧视野的变窄有关。④蝴蝶状脊椎畸形，常发生于胸腔段脊椎。⑤心脏异常，最常见的是肺动脉狭窄和法洛四联症。⑥其他包括脂血症，表现为黄色瘤或黄色瘤病，肾脏病变膜脂病，可导致肾功能不全，也偶见肝硬化基础上发生的肝癌。
本病的诊断主要依靠临床表现，需满足5点主要改变中的3点才能确诊，基因检测手段有助于协助诊断，但由于非致病突变的干扰，不能作为独立的诊断技术。尤其需注意的是，在婴儿期切忌误诊为胆道闭锁，以避免错误施行Kasai术导致严重持续的淤胆，并发展至肝硬化。
Alagille综合征的预后很大程度上取决于小叶间胆管及肝内胆管发育的程度，亦取决于是否合并心血管畸形。多数患者经过规律的药物治疗可以维持较好的生活质量，仅10%~30%的患者需要肝移植治疗（Dalacy Jesina等2017）。对于出现肝硬化的患者，应在肝功能失代偿之前积极施行肝移植，以改善患者的生活质量。此外，患者合并有严重的胆汁淤积、顽固性瘙痒、生长发育障碍、严重的高胆固醇血症和骨营养不良等并发症时建议行肝移植。肝移植患者术后1年总体生存率约80%，死亡原因多数是由于心脏畸形所致，并非移植相关并发症所致。因此，移植术前需要仔细评估其肝外表现，在制订个体化肝移植方案时应同时考虑到那些不危及生命的并发症，如难治性瘙痒、胆汁分流或回肠排泄引起的黄色瘤（美国小儿肝移植指南2014）。
3.进行性家族性肝内胆汁淤积症
进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）约占儿童肝内胆汁淤积症的10%~15%（Mithat Gunaydin等2018），是一种常染色体隐性遗传性疾病。根据其临床表现和基因型不同分为3型，其中PFIC-1型，又称为Byler病，是由于18号染色体上的 FIC1/ATP8B1 基因异常所致；PFIC-2型，亦称为Byler综合征，是由2号染色体上的 BSEP 基因突变所致；PFIC-3型则是由于编码MDR3蛋白的 ABCB4 基因突变所致。
PFIC-1型起病在3个月内，黄疸、慢性腹泻、瘙痒伴或不伴肝大是最显著的表现，严重的瘙痒常始于第1年。实验室检查可出现胆汁淤积改变，但GGT正常。淤胆可由普通的感染促发，在病程的前几年中出现波动。长期的淤胆将导致胆汁性肝硬化的发生，最终发展到肝衰竭和曲张静脉破裂出血。目前应用熊去氧胆酸治疗和部分胆汁外引流或胆汁结肠引流术可有效延缓肝硬化进展，但仍需长期随访，必要时需肝移植治疗。由于PFIC-1型病变累及多个脏器，移植术后仍可出现发育落后和腹泻，影响生存质量。此外，进展性的脂肪性肝炎也可导致移植物出现肝硬化，因此目前对于PFIC-1型是否进行肝移植持谨慎态度。
PFIC-2型临床表现与1型相似，但疾病进展更快，可出现天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸转氨酶的显著升高，在早期即出现肝衰竭、胆道结石，甚至发生肝细胞癌。应用熊去氧胆酸治疗和部分胆汁引流对于轻、中度基因突变的患者有效，但对于保守治疗无效或严重的基因型突变患者，则需要肝移植治疗。理论而言，移植治疗可完全治愈PFIC-2型患者，总体预后良好。
PFIC-3型罕见，文献报道的不多。与前两型的发病年龄不同，此型在婴儿至成年均有可能发病，主要表现为黄疸和瘙痒合并GGT升高。治疗以熊去氧胆酸为主，可有效延缓和治愈胆汁淤积，但对于少部分迅速进展和保守治疗无效的患者，最终仍需要肝移植治疗。
4.原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）发病率约为0.9/10万~1.3/10万，患病率约为6/10万~16.2/10万，可发病于任何年龄，男女之比约为2∶1，儿童患病率仅为成人的20%。PSC发病机制不清，是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征的自身免疫性肝病。PSC占移植手术的2.6%。
PSC发病隐匿，患者早期常无典型表现，病情呈进行性加重导致反复胆道梗阻和胆管炎症，并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等，可伴有免疫相关的疾病，如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎、腹膜后纤维化等。一项长期研究发现，出现临床症状的PSC患者中位生存期（死亡或进行肝移植）约为9年，而无症状PSC患者约12~18年，最终可发展为肝硬化和肝衰竭。PSC的诊断主要基于慢性胆汁淤积导致的肝功能指标异常，胆道造影显示肝内外胆管多灶性狭窄，累及肝内、肝外胆管或二者均受累。肝穿刺活组织检查病理的典型特征为“洋葱皮样”纤维化，但是较少出现。
PSC治疗目前以熊去氧胆酸为主，内镜治疗有助于缓解患者胆道梗阻及鉴别胆道恶性肿瘤，但内镜治疗的效果仍需要更多的随机对照临床试验进一步确定。超过50%的PSC患者在出现临床症状后的10~15年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤而需要肝移植治疗。PSC患者肝移植指征与其他病因导致的肝硬化相似，包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等并发症经内科处理疗效不佳，终末期肝病模型（MELD）评分>15分或Child-Pugh积分>10分，或符合肝移植标准的合并肝癌患者。对原发性胆管炎患者肝移植术前及术后，均应用全结肠镜活检来监测炎症性肠病。肝移植后累积1年生存率可达90%~97%，5年生存率为80%~85%，20%~25%的患者在术后10年内复发。
国外一项多中心研究（Mazariegos等，2012）显示代谢性疾病约占儿童肝移植的20%，其中一些疾病移植后的10年存活率更是高达95%以上，是除了胆道闭锁以外的第二大常见适应证。肝脏在人体新陈代谢中具有重要地位，故由某些关键性的合成或代谢步骤缺陷引起的先天性代谢疾病常与肝脏有关，主要包括两类：①代谢缺陷位于肝脏，且主要造成肝脏损害者，如α 1 -抗胰蛋白酶缺乏、氨基酸代谢病、碳水化合物代谢病、肝豆状核变性、新生儿血色病等，这些疾病直接引起肝脏的结构损害，导致肝硬化及肝衰竭。②代谢缺陷位于肝脏，但首先造成肝外脏器损害，如尿素循环障碍、Crigler-Najjar综合征、有机酸代谢病（如甲基丙二酸血症）、遗传性脂代谢异常（家族性高胆固醇血症）、过氧化物酶体病（高草酸尿症Ⅰ型）等，常见受累脏器为心、脑、肾等。一般来说，当第一类患者出现肝硬化，第二类患者在出现靶器官受损之前时都应考虑肝移植。对于第二类代谢性疾病，辅助性部分肝移植也可获得满意疗效。肝移植治疗代谢性疾病主要有下列三方面作用：①纠正代谢缺陷；②切除受损肝脏，避免继发恶性肿瘤的可能性；③改善肝功能。
1.α 1 -抗胰蛋白酶缺乏
α 1 -抗胰蛋白酶缺乏（alpha-l-antitrypsin deficiency）是一种伴有慢性肝脏病变的常染色体隐性遗传疾病，在儿童代谢性疾病中最为常见，它以血清α 1 -抗胰蛋白酶浓度下降为特征。α 1 -抗胰蛋白酶的生理功能是使蛋白水解酶失活，主要作用位点在肺，可防止弹性蛋白被粒细胞产生的溶酶体弹性酶所破坏。α 1 -抗胰蛋白酶缺乏患者的淤胆常出现于出生第1周，多数在6个月后自行消失，约半数患者的淤胆为完全性，可逐渐发展至肝硬化和门脉高压，并伴有肺气肿症状，部分患者可伴有肝脏恶性肿瘤。
肝移植是目前治疗α 1 -抗胰蛋白酶缺乏引起的严重肝脏损害的唯一方法。Paradis等将严重α 1 -抗胰蛋白酶缺乏患者的肝移植指征定为：①淤胆难以消退；②淤胆反复出现；③进行性肝功能损害，凝血因子减少。肝移植最好在出现自发性肺动静脉旁路、不可逆性肺气肿及慢性肾脏病变以前施行。理论上而言，移植后可以恢复抗胰蛋白酶的生产，通过继续口服药物治疗，可有效控制肝外损害的进展。但是，有研究表明（Carey EJ等，2013），移植后尽管肝脏功能恢复正常，部分患者肺功能依然继续恶化，因此，对于肺功能异常的患者，移植术后仍应谨慎随访。对于伴有慢性肾脏病变者，行肝肾联合移植也是可行的。
2.氨基酸代谢病
（1）遗传性高酪氨酸血症：
遗传性高酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia）是一种常染色体隐性遗传性疾病，全球发病率为1/100 000~1/120 000。本病由酪氨酸分解代谢中延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumaryl acetoacetate hydrolyase，FAH）的缺乏引起。推测致病作用来自酪氨酸代谢中间产物在体内的堆积，尤其是琥珀酸丙酮。患者血及尿中的琥珀酸丙酮含量增高，伴有肝、肾和神经系统受累，疾病的严重程度取决于残留酶的活性。根据酶缺陷的种类不同，分为三型：酪氨酸血症Ⅰ型（又称肝-肾型酪氨酸血症），Ⅱ型（又称眼-皮肤型酪氨酸血症），以及Ⅲ型。酪氨酸血症Ⅰ型分为急性型和慢性型，均以血浆酪氨酸浓度持续升高为特征。
急性型通常见于婴儿，多在出生1周内发病。由于肝功能的进行性恶化或暴发性肝衰竭，患者多于2岁之前死亡。慢性型可独立存在，也可由急性型转变而来。多在1岁以后发病，逐渐出现肝功能受损、肾小管性肾病、抗维生素D性佝偻病和严重的生长发育障碍。40%的患者伴有严重的急性周围神经病变，称为神经危象，但无神经轴突病变或继发性脱髓鞘病的体征。40%患者2岁前可发现肝脏恶性肿瘤。患者多在10岁前死亡。
酪氨酸血症Ⅰ型的治疗原则是减少酪氨酸的摄入和有毒代谢产物的堆积，治疗并发症，恢复和维持机体正常功能。既往，低苯丙氨酸、低酪氨酸饮食和肝移植治疗是唯一治疗方案。药物“尼替西农”的上市为酪氨酸血症Ⅰ型的治疗带来了革命性的成果，使得绝大多数患者不必进行肝移植也能长期存活，但也有一部分患者疗效不佳，特别是大于2岁的患者。出现以下情况仍需考虑肝移植：①高度怀疑或确诊肝细胞癌的患者；②肝衰竭患者；③饮食控制及尼替西农治疗失败。肝移植术后预后良好，文献报道总体生存率达86%，但肝移植术后琥珀酰丙酮的排泄可持续14年之久（Pierik LJ等，2005），而且术后长期应用免疫抑制剂可能增加肾损害的风险，因此移植术后仍需长期监测尿琥珀酰丙酮和肾功能情况。
（2）枫糖尿病：
枫糖尿病（maple syrupurine disease，MUSD）是常染色体隐性遗传性支链氨基酸代谢病，由于支链酮酸脱氢酶复合体（branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKAD）缺陷导致各种支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻，大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积，对脑组织产生神经毒性作用，导致严重的脑发育障碍等一系列神经系统损害。
枫糖尿病一般治疗方案为去除诱发因素（如感染、发热等）、足够能量、给予不含BCAA（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的必需和非必需氨基酸以及纠正水电解质紊乱。对于严重枫糖尿病或治疗效果不佳的患者，可选择肝移植治疗。移植术后总体预后良好，文献显示5年生存率最高达100%，在没有严格限制蛋白饮食的条件下，术后肝功能正常，支链氨基酸也在正常水平。肝移植可能阻止脑损伤的进展，但是在肝移植后也要继续进行精神或神经系统的治疗。
3.碳水化合物代谢病
（1）糖原储积症：
糖原储积症（glycogen storage disease，GSD）是一组主要侵犯肝脏和横纹肌的常染色体隐性遗传或性联遗传疾病，主要由糖原分解代谢中某一种酶的缺乏引起。目前按酶缺陷的种类可将GSD分为12型，本组疾病的共同特点为糖原的异常堆积。
肝型GSD主要有Ⅰ型（葡萄糖-6磷酸酶系统缺陷，可进一步分为Ia型和Ib型）、Ⅲ型（淀粉-1，6-葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅳ型（淀粉 -1，4→1，6-转葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅵ型（肝磷酸化酶缺陷）和Ⅸ型（肝磷酸化酶激酶缺陷）等。此类患者临床均出现不同程度的肝大，也可伴有低血糖症、高脂血症、乳酸酸中毒等改变。以往，常通过给予特殊饮食或夜间连续管饲喂养控制症状，有些类型如Ⅳ型甚至无特殊疗法。近年来，儿童肝移植的发展同样为肝型GSD的治疗带来了希望。肝移植的适应证包括饮食治疗控制不佳、肝腺瘤无法手术治疗及反复出现中性粒细胞缺乏伴感染。Ⅰ型患者移植术后预后较好，可有效纠正肝功能异常、低血糖、生长发育迟缓以及粒细胞缺乏等问题。需要注意的是，术后仍需要长期随访，警惕肿瘤发生。对于Ⅲ型、Ⅳ型患者也有文献报道进行移植治疗，缓解肝衰竭，但这些类型患者合并有其他系统疾病，疗效受限，而且病例报道较少，尚需进一步临床研究。
（2）遗传性果糖不耐受症：
遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）是由于果糖二磷酸醛缩酶 B（aldolase B，fructose-bisphosphate，ALDOB）基因突变导致的严重果糖代谢障碍的常染色体隐性遗传病。
HFI由于果糖二磷酸醛缩酶B缺乏，使得1-磷酸果糖在肝、肾、肠道中堆积，导致肝糖原分解和糖异生受到抑制，从而导致低血糖症。HFI多在新生儿和婴幼儿期发病，发病年龄越小、症状越重。长期慢性摄入含果糖食物可引起肝大、黄疸、出血、腹水等症状，严重者出现肝衰竭。临床诊断后停止一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，纠正低血糖和水电解质紊乱，予饮食疗法、营养支持及保护肝肾功能治疗。对出现肝衰竭的患者，可进行肝移植治疗。有报道指 ALDOB 基因突变所致的HFI患者，尽管饮食疗法改善了临床症状，但由于疾病受累，肝脏仍会进展为肝硬化，实施肝移植治疗后患者可获得满意的治疗效果（Quintana 等，2009）。
4.肝豆状核变性
肝豆状核变性（Wilson disease，WD）是一种以铜代谢紊乱为特征的疾病，由Wilson在1912年首先系统报道。它是一种常染色体隐性遗传性疾病，基因缺陷位于13q14-q21。新生儿发病率约1∶30 000，男性多于女性，约半数病例有家族史。
本病的铜代谢紊乱由铜蓝蛋白合成障碍、铜转运肝脏蛋白质障碍、胆汁排铜减少和保持铜内环境稳定的调节机制障碍引起，表现为血浆铜蓝蛋白减少和肝、肺大量铜蓄积。临床表现轻重不一，年龄越小肝脏受累越明显。由于铜对肝脏的毒性作用，半数以上患者在20岁前发生肝病，表现为黄疸、肝大、脾大。可为急性起病，出现急性重症肝炎，也可为慢性活动性肝炎或肝硬化，重者发展至肝衰竭。肝外表现包括神经精神症状、肾病症状及溶血。
未经治疗的WD预后不良，因而一旦确诊本病应进行积极治疗，治疗以去铜药物治疗为主。对于出现急性肝衰竭或对内科治疗无效的失代偿肝硬化患者，可参考King's预测评分系统（表6-4），总分≥11预后不良，可进行肝移植治疗。但是，对于合并严重的神经精神疾病的患者是肝移植的禁忌证。肝移植能纠正铜代谢紊乱并恢复正常的血清铜蓝蛋白水平，有系统回顾显示，肝移植术后患者的1年生存率达91.9%，5年生存率达88.2%，特别是对于仅有肝脏病变的患者可获得较好的生存质量。部分患者术后神经系统症状可得到改善，但是术前已经存在严重神经系统症状的患者，移植术后生存率要低于总体水平（Garoufalia等，2019）。
5.尿素循环障碍
尿素循环障碍（urea cycle disorders）由尿素循环中酶的缺乏引起体内由氨转化为氨基的过程受限，从而形成一系列临床病理改变。尿素循环中早期的酶缺陷，如氨中酞磷酸合成酶或鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，通常在婴儿期即病情严重，由于高氨血症引起呕吐和脑病而迅速致死。症状轻者，常在进食蛋白质或感染后出现呕吐或脑病。精氨酸代琥珀酸合成酶和精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷也可并发高氨血症，但症状较轻，表现为慢性的智力发育迟缓。
尽管对尿素循环异常患者可进行降血氨治疗及精氨酸等综合药物治疗，其预后仍然较差。除了精氨酸血症、鸟氨酸血症及N-乙酰谷氨酸血症有确切的内科治疗效果外，其他种类疾病大多数效果较差，需要肝移植治疗。目前对于移植指征尚不统一，多数尿素循环异常的患者都可出现永久性的神经和智力损害。早期进行肝移植，尤其对于氨甲酰磷酸合成酶或鸟氨酸氨甲酞转移酶缺陷者，有利于改善本病的预后。移植术后总体预后较好，可有效控制血氨水平且不再需要饮食限制，文献报道5年、10年及15年生存率分别为100%、94.1%及94.1%。患者肝移植术后神经系统症状得到了改善，但移植术后无法逆转术前已有的不可逆性神经系统损害。
6.Crigler-Najjar综合征
表6-4 King's评分系统
Crigler-Najjar综合征是由于尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶缺乏引起的胆红素在全身累积的疾病，分为完全型（Ⅰ型）和不完全型（Ⅱ型）。Ⅰ型为常染色体隐性遗传。通常在早期快速出现严重的未结合胆红素血症，并伴有核黄疸，引起神经系统损害。也有些患者早期无神经系统症状，直到青春期或成年突然恶化。如未经治疗，本病患者迅速死亡。光疗和考来烯胺治疗的效果随年龄的增长而变差，且不便于实施。因此，全肝移植或辅助性肝移植主要用于预防和中断神经系统症状损害。移植术后，非结合胆红素可恢复正常，对于无神经系统症状的患者，术后可有效控制神经损害。Ⅱ型有常染色体显性和隐性遗传两种遗传方式。高胆红素血症不严重，很少出现神经系统并发症。本型患者对苯巴比妥治疗反应较好，预后好于Ⅰ型，一般不需要肝移植治疗。
7.有机酸代谢病
（1）甲基丙二酸血症：
甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）是一种常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或辅酶钴胺素代谢缺陷，导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积引起的疾病，代谢物的异常蓄积引起脑、肝、肾及心脏等多脏器损伤，在美国的发病率约1∶69 000。
急性期注意补液、纠正酸中毒及水电解质紊乱，给予左旋肉碱和维生素B 12 。长期治疗有饮食控制和药物治疗。对于饮食治疗及药物治疗效果差的患者建议肝移植，对合并严重肾功能损伤的患者也可考虑肝肾联合移植手术。移植术后其血丙酰肉碱（C3）水平明显下降，神经系统发育有所改善，延长了患者的寿命并改善了生活质量。但是，肝移植并非根治性手段，移植后仍然需要严格控制蛋白质饮食，密切监测有毒代谢物水平和肾功能。
（2）丙酸血症：
丙酸血症（propionic academia，PA）是一种常染色体隐性遗传病，由于丙酰CoA羧化酶活性缺乏，导致体内丙酸及其代谢前产物前体异常蓄积，出现神经系统和其他系统脏器损伤症状，在美国的发病率约1∶240 000。
丙氨酸血症明确诊断后需尽快治疗。内科治疗包括纠正酸中毒和水电解质紊乱，限制蛋白质摄入、配方饮食以及左旋肉碱等治疗。丙氨酸血症的内科治疗可获得较为满意的效果，但对于少数治疗效果仍不佳的患者可考虑肝移植治疗，总体与MMA相似。肝移植治疗后，患者神经系统的症状可得到改善，对于术前合并心肌病变的患者，移植术后可促使心功能和心电图恢复正常。
8.家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，其主要特征是血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇C（LDL-C）水平升高，儿童期即可出现黄色瘤、动脉粥样硬化和心脏并发症等。FH包括纯合子及杂合子两型，纯合子型罕见、发病率约百万分之一，而杂合子型发病率约1/500。纯合子型患者10岁前即可出现症状，而杂合子型多在30岁以后出现。
内科治疗包括低脂饮食、运动调节、药物治疗和血浆置换。随着近年来新型他汀类药物的使用，FH得到有效的控制，需要移植的患者较前减少。目前肝移植适用于内科治疗无效和纯合子型患者。肝移植治疗后TC和LDL可显著下降，但是心血管疾病的长期风险尚不明确，建议术后继续服用他汀类药物治疗。对于合并缺血性心肌病的患者，有报道进行心肝联合移植可得到良好效果。
9.高草酸尿症1型
高草酸尿症1型（hyperoxaluria type 1）是一种常染色体隐性遗传病，因丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶功能缺陷，草酸盐和乙醇酸盐产生过量，出现草酸钙肾结石，从而导致反复发作的肾绞痛或无痛性血尿，逐渐发展为肾功能不全和尿毒症。该病在儿童或青少年期起病，大部分患者5岁前起病，多数患者20岁前死于肾衰竭。
该病内科治疗无确切疗效。目前不建议单纯肾移植治疗，术后不能改善草酸代谢障碍而导致移植物衰竭。目前主张对于不合并肾衰竭的患者可先行肝移植治疗，降低草酸盐负荷。而对于已经合并肾衰竭的患者，则可行肝肾联合移植。目前研究认为肝肾联合移植和序贯移植均安全有效，特别是对于年轻患者或幼儿可取得满意效果。但是移植术后草酸盐负荷可能需要数年才能完全清除，因此术后仍需监测肾功能，警惕肾功能或肾移植物的恶化。需要注意的是，肝移植时需完全切除病变肝脏，不建议患者行部分肝切除和辅助性肝移植治疗。
10.胆汁酸合成缺陷症
胆汁酸合成缺陷症（bile acid synthesis defect，congenital，CBAS）是一组罕见的由于胆汁酸合成过程中的酶缺陷所致的遗传性疾病，多属于常染色体隐性遗传。可在婴幼儿期引起进行性的胆汁淤积性肝病；在儿童期和成人期引起肝硬化、佝偻病及生长发育迟缓等。胆汁酸合成缺陷症1~3型相对常见，约占儿童胆汁淤积性疾病的1%~2%；其他类型罕见。
胆汁酸合成缺陷症1、2型采用口服胆汁酸替代治疗，辅以脂溶性维生素，临床效果显著、预后好；胆汁酸合成缺陷症3型口服胆汁酸替代治疗无明显疗效，肝移植是唯一的选择。
11.溶酶体酸性酯酶缺乏症
溶酶体酸性酯酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency）是一种常染色体隐性遗传病，由于溶酶体酸性酯酶基因（lysosomal acid lipase gene，LAPA）突变导致溶酶体酸性酯酶缺乏，溶酶体内胆固醇酯和甘油三酯水解障碍而沉积在细胞内，从而引起一系列的临床症状。
溶酶体酸性酯酶缺乏症分为Wolman病（Wolman disease）和胆固醇酯沉积病（cholesteryl ester storage disease，CESD）。Wolman 病无有效治疗方案，以对症支持治疗为主，疾病早期可考虑造血干细胞移植；CESD患者的高胆固醇血症可降脂治疗（如他汀类药物）。若出现肝硬化或肝衰竭需考虑肝移植治疗，但是部分患者效果不理想。有研究（Bernstein等，2018）显示18例接受了肝移植的患者中11例（61%）多系统疾病复发、6例（33%）死亡；研究表明肝移植对于出现肝硬化或肝衰竭的患者是必要的，但是肝移植不能阻止疾病本身的进展或移植肝疾病复发。2015年FDA批准了酶替代疗法，可抑制多系统疾病和肝脏病变，很可能改善肝移植术后患者的预后、提高肝移植的疗效。
儿童原发性肝脏肿瘤约占腹部肿瘤的15%，其中2/3为恶性。恶性肿瘤包括肝母细胞瘤、肝细胞癌、未分化胚胎性肉瘤（UES）、肝绒毛膜癌和生殖细胞肿瘤等。其中，肝母细胞瘤占70%，肝细胞癌占27%。
肝移植作为肝脏肿瘤的一种治疗手段已有30余年的历史，尤其适用于不能切除的两叶多发性肿瘤、血管受侵犯、包绕肝门及主要管道、肝脏肿瘤复发的病例。肝母细胞瘤与肝细胞癌占儿童肝移植数量的4%。
在不同的肝脏肿瘤中肝移植具有不同的疗效和预后。肝细胞肝癌患者行肝移植的预后较差，由于明显的复发倾向，其2年的生存率低于20%，因而对其应用存在分歧。胆管细胞性肝癌、血管肉瘤和来自非内分泌性肿瘤的肝转移瘤肝移植效果较差，一般不适宜进行。而纤维板层样癌、上皮样血管内皮瘤、肝母细胞瘤和来自内分泌性肿瘤的肝转移瘤在接受肝移植后有望改善预后。有症状的难以切除的良性肿瘤如血管瘤或炎性假瘤肝移植较好，一般用于无其他有效治疗方法时。一些代谢性疾病具有继发肝肿瘤的倾向，若在肝移植时偶然发现合并有肝癌，则其移植效果与那些无肿瘤者无异。其中高酪氨酸血症的肝癌发生率超过40%，即使患者的代谢水平控制得较好，也应早期进行肝移植。
1.肝母细胞瘤
肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）是小儿最常见的恶性肿瘤之一，仅次于Wilm瘤和神经母细胞瘤，其发生率约1.0/1 000 000~1.5/1 000 000，男女发病率相当，多见于6个月~4岁，中位发病年龄为18个月。
HB患者常常表现为缓慢进展的腹胀或无症状的腹部包块，偶尔会因肿瘤破裂而出现急腹症表现。90%的患者可发现甲胎蛋白升高。在肿瘤刚被发现时，大约1/3到2/3患者是不能手术切除或伴有远处转移，但经过新辅助化疗后，85%的肿瘤变得可以切除。化疗+手术切除是大部分肝母细胞瘤患者的治疗方式，可以使70%的患者获得痊愈。根据欧洲国家主导的儿童肝脏肿瘤协作组（SIOPEL）制定的PRETEXT分期系统计算，肝切除术后3~5年的无病生存率在PRETEXT Ⅰ期为100%，在PRETEXT Ⅱ期为91%~95%，在PRETEXTⅢ期为68%~71%，在PRETEXT Ⅳ期为57%~61%，即使在有远处转移的病例中也达到了25%。
肝移植是不能切除的HB唯一的治疗选择，目前肝移植的指征为：①肿瘤侵犯主要静脉无法切除；②PRETEXT Ⅳ；③需要拯救性肝移植的患者（切缘阳性或肝容积不足）；④患者肿瘤转移，但转移灶能够通过化疗或切除肺转移灶清除，可行肝移植；⑤低中风险PRETEXT Ⅲ经过化疗后再评估仍无法切除，应考虑行肝移植。HB最常见的转移灶是肺部，约有20%HB合并肺转移。但这并不是肝移植的禁忌证，在行肝移植之前，只要能够通过手术或化疗的方式清除肺部病灶即可，但术后需要化疗。手术禁忌证包括：肝外病灶经过全程化疗后仍不能消失或外科手术也不能切除的患者。
由于HB化疗3个月疗程后数周内即应进行肝移植，最好的选择为亲体肝移植，可以在特定的时间进行择期手术。肝移植术后患者1年、5年生存率为87.0%和77.4%。
2.肝细胞肝癌
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在儿童中的发生率较肝母细胞瘤低，多见于较大儿童，5岁以上的患者约占87%。发病率0.7/1 000 000，远低于成人的7.5/1 000 000~20/1 000 000。HCC可分为两种类型，一类是在原有的基础肝病上发生，如肝硬化、慢性病毒性肝炎、某些代谢性疾病等，约占30%；另一类则无基础肝病，约占70%。只有55%~65%的HCC患者AFP升高，而且其升高的程度不如HB明显。对具有肝脏病变的患者，监测AFP水平变化具有一定的临床意义，当AFP>100ng/ml，或AFP水平持续升高时，应该警惕肝肿瘤的发生。
不同于肝母细胞瘤，HCC对化疗不敏感，手术切除仍为主要治疗方式。根治性切除手术是HCC的首选治疗，其切除的可能性由肿瘤的解剖位置、浸润范围和残肝的肝功能储备决定，有条件者可获得长期的治愈和有效的缓解。但80%的患者在诊断时即由于肿瘤巨大、多发病灶、远处转移等原因而不能手术切除。目前HCC的化疗效果有待于进一步提高，SIOPEL的研究结果显示，应用加强的顺铂化疗方案并没有明显改善患者的生存率。在成人HCC治疗中，索拉非尼已经被证实有效，虽然在儿童应用较少，但根据目前有限的资料显示，部分HCC患者应用后肿瘤分期可以降级。
HCC的低切除率和低5年生存率使得在过去的20年中儿童HCC肝移植的病例数量逐年上升，且相关研究表明，HCC肝移植5年生存率（85.3%）高于根治性切除（53.4%），且前者复发率较后者低。目前儿童HCC肝移植并无统一标准。不同于成人，大部分儿童HCC在明确诊断时并不符合米兰标准，因为成人的米兰标准是针对HCC合并肝硬化患者进行肝移植手术制定的标准，而儿童HCC大多数不合并肝硬化，因此不能直接套用，而临床上，超米兰标准儿童肝移植也取得了较好的效果。美国移植协会和北美儿童胃肠病肝病营养学会提出的临床实践指南指出：每个HCC患者是否能够移植需要个性化决定。
目前许多研究表明，肝移植预后与以下几个因素相关：PRETEXT分期、血管和淋巴结转移、远处转移等。另外有相关研究表明，有基础疾病的HCC肝移植预后较原发性HCC好。肝移植后HCC的复发受以下三个因素的影响：①预先存在的微转移导致肿瘤的早期复发；②免疫抑制治疗加速了肿瘤的生长；③围手术期缺乏有效的化疗方案。
3.代谢性疾病并发肝肿瘤
先天性代谢性疾病易并发肝脏肿瘤，比如：糖原累积症、遗传性高酪胺酸血症、Wilson病、血红蛋白沉着病，α 1 -抗胰蛋白酶缺乏等。某些代谢性疾病的自然病程本身包含了恶性肝脏肿瘤的形成，典型的代表是高酪氨酸血症。高酪氨酸血症患者的HCC发生率为14%~75%，并且随年龄的增长，发生率逐渐增加。某些代谢性疾病虽然也存在一定的肿瘤发生率，但并不需要进行预防性的肝移植，而对恶性肿瘤的监测就显得非常重要，如对α 1 -抗胰蛋白酶缺乏的患者应定期检查甲胎蛋白、B超等。糖原储积症Ⅰ型可发生肝癌，但往往出现于肝脏腺瘤之后，因此，当患者出现腺瘤后，即标志着应开始对其进行严密的监测并随时准备肝移植了。
4.原发性血管肿瘤
儿童的良性血管肿瘤中以血管内皮瘤和海绵状血管瘤最常见。肿瘤较小者临床症状不明显。较大者可造成胃肠道、胆道的压迫症状，压迫第二肝门造成Budd-Chiari综合征，并有瘤体破裂出血的危险。形成动静脉瘘的巨大血管肿瘤常常导致充血性心力衰竭、血小板减少以及弥散性血管内凝血，被称为Kasabach-Merritt综合征（K-M综合征）。
由于肝血管在组织形态学和组织病理学的多样性，诊断上有一定的挑战性，对肝血管瘤的标准化治疗也尚未统一。一般而言，对于无症状的良性血管肿瘤可不予治疗，手术指征包括：瘤体破裂、瘤内出血、K-M综合征以及肿瘤压迫造成胃出口梗阻或Budd-Chiari综合征。如果肿瘤的位置接近肝静脉主干，肿瘤生长可能产生压迫症状时，也可预防性手术切除。手术切除的方法可以选择肿瘤剜除或部分肝切除，当病灶累及范围较广或呈多中心生长，对生命造成一定的危险，且难以进行有效的药物治疗和手术切除时，应考虑进行肝移植。
恶性血管性肿瘤在儿童中发生较少，肝脏上皮样血管瘤（HEHE）是一种血管内皮来源的肿瘤，多见于少儿及青年，常为多中心起源，因此往往不能局部切除。它生长缓慢和转移较迟的特点使其成为肝移植的适应证。即使在有肝外转移者，移植后仍有可能获得长期生存，HEHE肝移植后5年及10年生存率为81%和77%。但是HEHE肝移植术后复发率达25%。由此针对血管通路和非VEFG血管生成通路等靶点开发新药，以期能够降低复发率、改善预后是当前的方向之一。目前肝血管肉瘤（HHS）的治疗效果仍然较差，容易复发，因此不作为肝移植的指征。
经过几十年的发展，儿童肝移植手术已经成为一种成熟的外科技术，基本手术技术跟成人肝移植类似，但由于儿童解剖学结构较小，手术操作需要更加精细，为达到更好的血管吻合，也需要手术显微镜等特殊的手术器械和一些特殊的外科技术。由于提前考虑到受体的生长发育，吻合口一般用非常细的可吸收线吻合，如果使用非吸收线，则用间断缝合或者半壁间断缝合。
肝移植手术方式最初为经典原位肝移植、背驮式肝移植，之后根据实际需求又逐渐演变出减体积、劈离式、活体肝移植以及辅助肝移植等多种不同的手术方式，不仅适应了不同条件下的手术需要，同时也增加了供肝的来源，使供肝短缺的问题得到了一定程度的缓解。
1.全肝获取
全肝获取来源于脑死亡（DBD）和心脏死亡（DCD）的捐献者。儿童和成人的整肝获取步骤一样，肝脏要和肾脏等腹腔内其他需要移植的器官一并获取。剖腹后探查肝脏等脏器，腹主动脉、门静脉插管用低温保存液进行灌洗，下腔静脉插管作为灌洗液流出道，胆囊置管冲洗胆道。游离腹腔内相应的器官和组织，离断后整块获取肝脏、脾脏、胰腺、双肾、双侧输尿管和腹主动脉及下腔静脉。
外科医生通过观察后决定供肝是否适合移植，同时还要参考实验室化验结果和供体的病史、血流动力学参数、肝脏组织学结果。偶尔还要做供肝的肝功化验。
肝脏以及其他脏器按照各自的解剖结构逐一切取下来，在修肝台上充分游离各个血管以备吻合，所有的变异血管都应保留（图6-6）。
图6-6 原位肝移植解剖示意图
2.减体积供肝获取
通过肝段解剖可以将肝脏分成肝叶或肝段，每个肝段都是一个完整的肝脏功能单位，根据移植的需要，肝脏可以被分成右半肝（Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ ±Ⅰ段）、左半肝（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ段）、扩大的左半肝（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ段、带肝中静脉）、左外叶（Ⅱ、Ⅲ段）、扩大的右半肝（Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段）等部分，每一部分都可以单独作为肝移植的供肝，这也是减体积尸体肝移植（RLTX）、劈离式肝移植（SLTX）和活体肝移植（LRTX）的解剖学基础。
减体积尸体肝移植是首先用来解决儿童供受体体积不匹配的外科技术。最早由Bismuth和Houssin（1984）以及 Broelsch（1984）率先报道，但实际上早在1975年Strazl就开始使用此技术，最初的结果并不理想，随着技术的提高和经验的积累，其效果与全肝移植不相上下。但由于减体积肝移植浪费了一部分肝组织，也没有增加供肝数量，因此，这种方式目前已经被废弃。
手术步骤：取下成人肝脏置于修肝台上，先将肝脏浸泡在低温器官保存液中，周围放置碎冰屑，修剪掉包绕在肝脏周围的组织，游离肝门结构并保留，切除肝脏组织的过程跟普通肝叶切除一样，先切开肝包膜，然后游离肝实质，将肝脏减体积至跟受体相合的大小，通常是左外叶（Ⅱ、Ⅲ段）。按照Suprahilar技术切肝：将包含血管和胆道的Glisson鞘与肝实质分离，保留肝门组织，切下来的肝组织弃掉。
减体积后的肝脏多数使用左外叶，但也有时用左半肝或右半肝，包含Couinaud分类的第八段。一般减体积肝移植不用于扩大的右半肝供肝。
3.劈离式肝移植
1989年Pichlmary首先报道第一例劈离式肝移植，它是将一个完整的尸肝分成大小合适的两个部分，受体一般是成人-儿童，1990年，Broelsch首先报道成人之间的劈离式肝移植。随着亲体肝移植原位劈肝技术的提高，劈离式肝移植也迅速发展起来。
（1）体外劈肝：
劈离式肝移植早期，都采取体外劈肝技术，也就是在修肝台上劈肝。仔细解剖血管和胆道结构，辨认左右分支。将左肝管、左肝动脉和门静脉左支与右侧相对应的结构分离下来并保留主干。肝左、中静脉往往会合成共干，游离共干或肝左静脉与腔静脉分离。按照受体大小，肝实质主要依据门静脉裂解剖成左右两部分。对于更小的受体，常常从镰状韧带分出左外叶（Ⅱ、Ⅲ段）。尽量不要过多游离肝门以防止胆道缺血。
右半肝包括Ⅴ~Ⅷ段，所有共同结构都归属于右半肝，为防止可能出现的静脉解剖异常造成回流障碍，最初肝后下腔静脉也保留给右半肝。最近有人更偏爱将肝后下腔静脉留给左半肝，能更好地保证流出道完整，而且如果肝左叶偏小也可以保留Ⅰ段。另一种变化是将肝后下腔静脉纵行切开做成袖片，从而更方便跟受体腔静脉做侧-侧吻合。
早期的劈离式肝移植效果不如减体积肝移植和全肝移植。原因包括：由于在修肝台上花费过长的时间劈肝，从而造成缺血时间也相对延长；部分Ⅳ段坏死；肝动脉血栓形成；胆道并发症。随着技术提高也减少了这些并发症，包括剪短胆道以保证良好的血供，下腔静脉成形代替过去的供受体之间的左肝静脉直接端-端吻合。
随着器官移植技术的发展，劈离式肝移植的效果已经和其他类型肝移植相近。美国国家器官获取和移植网络/移植受者科学登记中心显示，2010—2015年，劈离式肝移植和全肝移植1年生存率均为95%，两者的长期存活率无统计学差异。欧洲肝脏移植数据中心显示，2006—2014年间，左外叶的劈离式肝移植并发症的发生率已经与全肝肝移植相近，受体5年存活率为82.9%，结局良好，因此在目前移植器官短缺的现状下，左外叶的劈离式肝移植可以作为儿童肝移植的选择方式。
为了达到更好的儿童劈离式肝移植的效果，一般对供肝和受体有如下要求：供体年龄小于50岁，没有额外的危险因素；受体如果体重小于6kg，或者急诊肝移植，冷缺血时间建议小于6h；移植物/受体体重比（GR/WR）合适。
（2）原位劈肝：
体外劈肝最主要的缺点是由于台下劈肝时间延长而造成冷缺血时间延长，从而可能引起移植肝失功。最早报道原位劈离式肝移植是Rogiers（1995），是将活体肝移植劈肝技术应用到脑死亡而有心搏的供体上，发生胆道或血管并发症的概率较体外劈离明显减少。
儿童肝移植最常用的是左外叶，下面以左外叶获取进行描述。解剖出肝十二指肠韧带后，游离肝左动脉，解剖门静脉主干直至左右分支，横断通往Ⅰ、Ⅳ段的门静脉属支，于Glisson鞘外游离肝左静脉。紧靠镰状韧带右侧解剖肝实质，离断左肝管，最后钳夹肝动脉、门静脉分支和肝左静脉并横断。肝左外叶立即放入修肝台用低温器官保存液灌注。取下左外叶（Ⅱ、Ⅲ段）后，避免损伤肝右叶及其血供，并保证血流动力学稳定。接下来的步骤与标准取肝一致，移植肝右叶也与全肝移植类似。由于整个手术过程都在供体有心搏的情况下进行，Ⅳ段灌注和肝断面止血在取肝过程中都会非常彻底，可以减少术后并发症的发生。
并不是所有的尸体供肝都能做原位劈肝，前提条件包括：血流动力学稳定、短期ICU停留（小于5d）、良好的渗透压和水电解质平衡、通气良好、年龄小于45岁。临床实践中，所有边缘供体都要排除，包括脂肪肝或解剖异常。
与体外劈肝相比，原位劈肝的缺点是过长的劈肝过程（平均1.5~2h），事实上手术本身要求更高的外科技术，这跟活体肝移植类似（图6-7、图6-8）。
图6-7 劈离式供体解剖图（含肝中静脉）
图6-8 劈离式供体手术图片
A.离体劈离手术图片（正面照）；B.离体劈离手术图片（侧面照）；C.在体劈离（离断前）；D.在体劈离（离断后）
4.活体肝移植
1988年巴西的Raia首先报道两例活体肝移植，但两个受体在移植后均因医学方面原因死亡。第一例成功的活体肝移植是由澳大利亚的Strong（1990）完成，受者接受其母亲的左半肝。芝加哥大学的Broelsch（1991）进一步完善了手术技巧，在成功完成20例活体肝移植手术的基础上，证明了儿童活体肝移植的应用可行性，并制订了相关的临床规范和标准。
与劈离式肝移植相比，活体肝移植具有以下优点：由于减少创伤和缺血时间，从而能降低供肝原发性无功或恢复不良；能选择性地安排手术时间；减少受体在等待合适供体期间的并发症和死亡率。尤其是供体能亲自参与拯救自己孩子生命，这对他们的心理也是极大的满足。但供体本身存在的手术风险以及某些不能消除的强迫因素要求供体的选择上必须要严格和慎重，并让供受者都有充足的时间考虑。另外，活体肝移植还面临额外的伦理方面的问题。
肝左外叶是儿童肝移植最常用的活体供肝选择，肝体积适合，而且Ⅱ、Ⅲ段的解剖和血管结构很少出现变异，非常方便手术操作。沿镰状韧带切取左外叶具有切线范围小、出血少以及创面胆瘘发生率低等优点。而且由于切取过程中肝脏血流动力学稳定，基本上不需要输血，手术技术方面跟普通劈离式肝移植基本一样。对于体重较小需要更小供体的患者，还可以应用单段活体肝移植，可以对肝左外侧叶减体积，应用单独Ⅱ段或者Ⅲ段供肝，以满足患者移植肝重量与受体的体重比（GW/RW）的要求。而活体左右半肝移植多用在个头较大的受体（图6-9）。
图6-9 活体移植解剖图（肝右叶移植）
至于供受体之间肝脏大小的匹配，日本京都大学在实验和临床研究的基础上提出了最低移植肝重量的标准。他们发现移植肝重量与受体的体重比（GW/RW）<0.8%的患者术后5年的生存率为59.7%，GW/RW在0.8%~1.0%时的生存率为79.5%，GW/RW在1.0%~3.0%时的生存率为91.8%，但是当GW/RW>5.0%时生存率又降为62.5%。他们提出了标准移植肝的最低重量是GW/RW值大于或等于0.8%，这个重量相当于受体标准肝重量的50%。天津市第一中心医院的研究表明GW/RW在1.5%~4.0%患者，其术后1年和2年累积存活率分别为95.8%和95.8%，而GW/RW<1.5%或>4.0%的患者，其术后1年和2年的累积存活率分别为86.3%和78.8%。他们提出了标准移植肝的GW/RW值应在1.5%~4.0%。尽管研究发现移植肝在术后7天内开始增生，但是术后早期是受体对肝脏功能需要的高峰，肝功能不足会给患者造成致命的危险。
来自日本的研究显示，亲体肝移植术后1年、5年、10年、15年和20年患者生存率分别为91.6%、91.5%、87.1%、85.4%、和84.2%。而来自中国台湾长庚纪念医院陈肇隆教授的一组100例活体肝移植资料显示，1年、5年、10年总体生存率为98%、98%和90%。在一些大的儿童肝移植中心，活体肝脏移植和劈离式肝移植技术联合应用几乎能全部消除儿童在等待肝移植期间的死亡率。
1.受体肝切除
腹部切口：在婴幼儿取双肋下切口，而大龄儿童则采用传统的“奔驰”切口。许多儿童在肝移植术前有过其他腹部手术史，处理起来相对困难一些。仔细止血，静脉两端都必须结扎。如果以前有过葛西手术史，空肠袢要小心游离和保护，以方便后面的胆道引流。在骨骼化肝十二指肠韧带后，继续游离左右三角韧带和肝后下腔静脉。根据经典原位移植还是背驮式移植的术式要求，决定是否保留肝后下腔静脉。供、受体腔静脉口径之间的差异明显时，常需采用背驼式吻合。
由于儿童能很好地耐受短期的无肝期，因此目前很少使用体外静脉-静脉转流。在一些特殊病例中如门静脉严重淤血，临时的门-体分流能降低门静脉内的压力。
2.肝移植步骤
经典原位肝移植：把整个供肝置入手术区内，并用碎冰保持低温状态，准备好血管袖以备吻合。特殊情况下需要准备自体或异体血管以便血管吻合时获得足够的长度。经门静脉灌注低温的蛋白水或者4℃冻血浆，以冲洗掉存在肝内的高钾保存液，防止门静脉开放后引起心搏骤停。首先吻合肝上下腔静脉（5-0或4-0 PDS线），缝合必须保证闭合严密以防开放时出血。吻合完肝下腔静脉后（6-0或5-0 PDS线），进行门静脉吻合（6-0或者7-0的可吸收PDS线或者不可吸收的 Prolene线）（见图6-2）。
背驼式肝移植：首先，经典的背驮式肝移植根据供体肝上下腔静脉或者肝静脉的吻合口大小，修剪受体的第二肝门，可以将肝左、中、右静脉剪开，修整为一个大的吻合口；或者结扎受体的肝右静脉（肝左静脉），肝左、中静脉（肝右、中静脉）共干保留，整形为一个合适大小的吻合口，然后供、受体血管吻合，完成流出道建立。改良背驮式肝移植的方法是，将受体腔静脉保留，而肝静脉全部结扎，部分阻断受体下腔静脉后在其上开一侧孔，将供肝腔静脉近端与受体下腔静脉做端-侧吻合，供肝下腔静脉远端缝扎封闭。应注意尽量扩大供受体吻合口的口径以防止流出道梗阻。其他的门静脉、肝动脉、胆道的吻合同原位肝移植术。如果受体门静脉很细，供体门静脉又足够长，可以把吻合口建立在脾静脉和肠系膜上静脉汇合处。动脉吻合采用可吸收的血管线（7-0或8-0 PDS线）间断缝合，动脉重建一般在开放后进行。吻合方法可以采用端-端吻合或做成Carrel袖片直接与腹主动脉壁吻合。采用外科显微技术缝合则效果更理想。门静脉和肝动脉吻合是否满意以及大小相匹配的肝脏是确保移植肝脏良好血流的前提。吻合完毕后，最后一步就是胆道吻合，按照受体胆道大小和以前是否经历过手术（如葛西手术）而决定患者是否采用胆肠吻合和胆总管-胆总管直接吻合（图6-10）。
图6-10 背驮式肝移植手术图片（胆道闭锁患者全肝移植）
A.受体病肝切除；B.供肝修剪；C.供肝门静脉开放后；D.肝动脉吻合后
3.术中注意事项
受体原肝切除时，大多采用保留下腔静脉的背驮式肝移植。术中避免横贯钳夹下腔静脉；单独关闭肝右静脉残端；在分离肝中和肝左静脉前，部分钳夹下腔静脉侧壁、保证其血流通畅；因此不需用静脉转流。用无损伤钳处理受体肝动脉，以避免任何微小的损伤、减少术后血栓形成；采用氩气电凝器控制移植肝切面的渗出，也可用双层的纤维蛋白胶覆盖肝创面。血细胞回收器和快速输液泵以备急需。
（1）受体显微外科血管吻合技巧：
①用5-0的Prolene线将供肝肝左静脉与受体肝静脉连续缝合，若血管口径不匹配可在下腔静脉做切口后再吻合。②用6-0的Prolene线端-端吻合门静脉（后壁连续、前壁间断缝合）。若受体的门静脉发育不良，通过一间置的髂静脉移植物，将移植肝门静脉与受体的肠系膜上静脉和脾静脉会合处作吻合。③肝动脉重建可采用移植肝的腹腔干动脉或肝总动脉（适于尸体供肝），与受体的腹腔干动脉、肝总动脉或肝下腹主动脉作吻合；或间置的供体动脉移植物与腹主动脉吻合；或直接将供肝的肝左动脉与受体的肝动脉在手术显微镜（7~10倍）下、采用9-0的Prolene线间断缝合13~14针完成吻合（适于活体供肝）。每个血管吻合完毕后均用多普勒超声检查以确保通畅和足够的血流，关腹前再次检查。④胆道重建多采用Roux-en-Y肠袢，用5-0的PDS（polydioxanone）或聚丙烯（polypropylene）线间断吻合，可放置短的3F聚乙烯管作内支架，或供肝胆管开口与受体肝管行端-端间断缝合、跨吻合口置外支架管，后期若狭窄可做Roux-en-Y吻合术。
（2）单段活体肝移植：
原位将供体左外侧叶减体积成单段移植肝，术中超声确定Ⅱ和Ⅲ段的切除面。在Ⅲ段移植时，保留Ⅲ段的肝静脉全长，术中应用探针辅助确定Ⅱ和Ⅲ段的肝静脉走行而进行减体积。在Ⅲ段移植时，在结扎该段的动脉及胆管后，将无菌亚甲蓝注入Ⅲ段门静脉，从而清楚显示这两段的分界线。移植肝和受体之间的门静脉、肝静脉的距离不匹配，可能引起重建的门静脉扭曲、肝静脉流出道梗阻而发生移植肝无功能。采用在十二指肠前重建门静脉，可减少此种血管并发症。
4.多米诺肝移植
在一些少见的遗传代谢性肝脏疾病的患者，本身肝脏没有结构性的损伤，而是因为严重的代谢性疾病的进展，导致肝外的系统性疾病，需要行肝移植治疗。其肝脏本身功能良好，被切除下的肝脏作为供肝，移植给另一受者的手术。这个过程类似多米诺骨牌，因此被称为多米诺肝移植（domino 1iver transplantation，DLT）。1995年10月葡萄牙报道了第1例成功的DLT，目前国内外有多个移植中心开展此类手术。
于1999年成立于瑞典的多米诺肝脏移植注册中心，截止2017年12月31日，一共有1 254例多米诺供肝应用于1 234个受体移植中。多米诺肝移植的受体面临以后再次发生代谢性疾病的风险，术后代谢性疾病的复发可能需要5到10年不等。目前缺乏大量长期随访的证据，因此多米诺肝移植需要严格评估供体及受体的情况。
多米诺肝移植供者通常需满足以下条件：
（1）存在肝外疾病；
（2）肝脏形态及功能良好；
（3）所罹患的先天性遗传缺陷具有相当长的发病潜伏期。
多米诺肝移植受体需要满足以下至少一个条件：
（1）受体存在正常的全身性的酶活性，可以弥补由抑制物所带来的基因缺陷；
（2）获得性代谢性疾病的发生要长于或者等同于受体的预期寿命；
（3）在某些特殊情况下，仅作为暂时性的治疗，以等待一个健康的移植物。
随着手术技术的进展，多米诺肝移植的方法被用来扩大儿童供肝的来源。由于多米诺肝移植面临以后代谢性疾病复发，需要再次肝移植的风险，因此多米诺肝移植在儿童肝移植的应用受到比较大的限制。枫糖尿病（maplesyrup urine disease，MSUD）是目前儿童多米诺肝移植研究比较多的代谢性疾病。接受MSUD患者肝脏的受者因为肝外正常的酶活性，移植术后无支链氨基酸代谢障碍，可以获得良好的移植效果。法国单中心2016—2018年12个儿童MSUD多米诺肝移植，术后正常生活，中位随访时间23个月，无一例出现代谢性疾病复发。因此MSUD是比较理想的DLT供肝。
5.辅助性肝移植
辅助性肝移植是保留受者部分或者全部肝脏，将供者的部分或者全部肝脏植入受者体内的一种肝移植方法。Hagihara等于1964年报道了世界首例人类异位辅助性肝移植。随着对肝脏解剖、生理功能、急性肝衰竭、肝脏代谢性疾病认识的加深，移植技术逐渐成熟，辅助性肝移植适应证逐渐扩大，疗效不断提高。辅助性肝移植的适应证主要为急性肝衰竭、代谢性肝脏疾病、小体积移植物的应用、高致敏肾移植等。目前儿童辅助性肝移植主要是应用在代谢性疾病。
（1）儿童部分原位辅助性肝移植：
对尿素循环障碍、Crigler-Najjar综合征（1型）、丙酸血症、肝豆状核变性等代谢性疾病，如果辅助以部分正常的肝脏，可以提供正常的酶及活性，弥补其本身的代谢缺陷。由于受体本身的肝脏功能正常，只需要部分供肝即可以维持正常的肝脏功能，可以减少供肝的需求。一般成人供体提供左外叶即可以满足受体酶的代谢需求，而不需要要求严格的GR/WR。
（2）多米诺儿童辅助性肝移植：
一些代谢性肝脏疾病存在的酶或受体缺陷仅仅需要部分肝脏就可以解决问题，但由于正常供肝来源的缺乏，无法获取正常肝脏的左外叶，可以考虑多米诺辅助性肝移植。在肝移植时可以不切除病肝或者只切除部分病肝，接受另外一个不同代谢性疾病的多米诺肝脏移植（多数为部分肝脏），进行辅助肝移植。利用2种不同代谢性疾病之间缺乏的酶并不一样，多米诺供肝与原肝脏可以互相补充酶的缺失，发挥相应的代谢功能，避免代谢性疾病的发生。一般多米诺受者切除右半肝，保留左半肝，接受来自多米诺供体的右半肝。
（3）双多米诺供肝交叉辅助式肝移植：
如果多米诺供肝为2种不同的代谢性疾病，也可以利用2种不同代谢性疾病的之间缺乏的酶并不一样，分别提供左半肝、右半肝做肝脏移植。移植后受体内来源于不同代谢性疾病的肝脏可以相互补充各自酶的缺失，避免代谢性疾病的发生。
辅助性肝移植目前存在的主要问题是受体肝和移植肝之间的功能竞争，会引起移植物的萎缩及原发的代谢性疾病复发可能。
遗传代谢性肝脏疾病的患者较少，需要建立全国的肝脏代谢性疾病库，统一分配，才可能扩大多米诺肝移植的器官移植库，满足临床的肝移植需求。同时需要建立长期随访的数据库，监控有无代谢性疾病复发。
6.再移植
儿童肝脏再移植（retransplantation）最常见的指征依次是排斥反应、肝动脉栓塞、疾病复发、原发性移植物无功能（primary graft nonfunction）、门静脉血栓。再移植率约为9%~29%。
再移植后受体生存率较首次肝移植明显下降，但随着技术的进展，最近20年美国儿童再移植存活率较前有了明显提高，其最近5年儿童再移植生存率仍有87%，和初次移植存活率无统计学的差异。
一些术前指标可以帮助预测再移植术后的存活率，出现下列情况的患者接受再移植术后预后差：①受体在接受再移植前需要机械通气；②供肝的冷缺血时间>12h；③术前血清肌酐水平及血清总胆红素水平升高等。
7.术后并发症
（1）移植物无功能：
大约5%~10%的患者会出现移植物无功能，常表现为肝移植术后数小时或数日内（一般不超过2周）严重的肝功能异常，多与供肝质量差、缺血再灌注损伤、冷缺血时间过长等因素有关，是肝移植术后最严重的并发症。再次肝移植是唯一的治疗选择。
（2）肝动脉并发症：
肝动脉血栓是儿童肝移植最常见的血管并发症，发生率4%~8%（Rohit Kohli等，2017），可能与受体年龄、吻合技术、门静脉过度灌注、排斥反应、受体低血压以及高凝状态有关，常引起缺血性胆道并发症，后者是术后移植物失功的主要原因。肝多普勒超声是肝动脉血栓的首选监测手段，若出现肝动脉血流异常，需立即行数字减影血管造影或急诊手术予以明确。对于术后7天内出现的动脉血栓，可尝试急诊手术取栓与吻合口切除再吻合。小儿对肝移植术后动脉栓塞的耐受性较成人强，早期出现的动脉栓塞也可以密切观察。7天后的血栓若无合并显著的肝功能损伤可考虑行放射介入下溶栓和球囊扩张治疗。术后30天后出现的血栓可能无明显症状，若建立了良好的侧支循环，患者肝功能正常且一般情况稳定，可暂不予处理。对于血栓合并严重肝功能损伤的患者，再次肝移植是有效的治疗办法，但手术风险比首次移植要明显增加。
（3）门静脉并发症：
主要包括门静脉血栓和门静脉狭窄，发生率约5%~10%（Alex G. Cuenca等2017），特别是胆道闭锁患者中更容易发生，是肝移植术后的严重并发症，术后早期的门静脉血栓形成可导致急性肝衰竭，需急诊手术探查和拆除原吻合口重新吻合。后期的门静脉栓塞和狭窄因侧支循环的建立通常以门脉高压症状为主要表现，可考虑通过放射介入下行球囊扩张或放置支架治疗。
（4）流出道梗阻：
急性流出道梗阻是移植术后严重的并发症，可导致巴德-吉（基）亚利综合征样表现和移植物内大面积血栓形成。术后早期的流出道梗阻常与流出道狭窄、扭曲成角有关，可急诊手术重建镰状韧带和圆韧带固定移植物。对于术后发现的肝静脉吻合口狭窄，可通过介入治疗扩张或置入金属支架支撑。
（5）胆道并发症：
在不同类型移植中的发生率约10%~30%。胆道吻合口瘘与肝切面胆瘘一般发生于术后早期，在部分肝移植中的发生率高于全肝移植。大多数胆瘘可通过腹腔引流或经内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio pancretography，ERCP）放置鼻胆管引流等方法治愈。对于大量胆瘘和保守治疗无效者需接受手术治疗，重建胆道吻合口或胆肠吻合口。术后早期的胆道梗阻，可能与肝动脉灌注不足和吻合口技术有关，可通过手术重建吻合口修复。晚期的胆道梗阻可先行经皮肝穿刺胆道引流和支架支撑，后续球囊扩张治疗，治疗失败者需再次移植治疗。
（6）感染：
是最常见的并发症，可源自各种停留的管道，例如气管插管、中心静脉导管、动脉测压管、导尿管、腹腔引流管等，也与移植术前受体自身情况相关。移植术后常规使用抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗生素预防术后感染，但同时亦增加了多重耐药菌感染的风险。术后早期感染以革兰氏阴性菌最为常见，建议积极进行细菌学调查。即使是全身各个部位都有同一种细菌，也不一定可以诊断是感染，尤其是当皮肤的细菌和体腔的细菌一致时，可能是定植菌，不一定必须使用抗生素治疗。但是在血液中发现有病原菌，就必须认真地对待，积极抗感染治疗。真菌感染也是术后感染的常见原因，特别是多次手术、再次移植以及自身免疫低下的患者中需要高度重视。
病毒感染也是术后常见情况，常见的是巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和 EB病毒（epsteinbarr virus，EBV）。虽然这些病毒感染后可能没有特异表现，但是建议移植术后常规监测。接受抗CMV阳性供肝而自身抗CMV为阴性的患者是术后CMV感染的高危人群；使用过高剂量的免疫抑制剂也会明显增加CMV感染风险。移植后预防性使用更昔洛韦与缬更昔洛韦抗病毒治疗可显著减低CMV感染率。而EBV感染可能是原发的，也可继发于其他感染。其症状多种多样，可表现为烦躁不安，也可表现为肝炎样症状，尤其是可导致移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD），主要治疗手段为降低免疫抑制剂用量、应用美罗华和静脉注射免疫球蛋白。
（7）排斥反应：
急性排斥反应是最常见的排斥反应类型，约60%的患者发生过急性排斥反应（Tamir Miloh等2017）。大多发生在移植后3个月内，术后7~14d最为多见。术后血清转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶和/或γ-谷氨酰转移酶升高伴免疫抑制剂浓度偏低常提示急性排斥反应，必要时需行肝穿刺活检予以明确。轻度急性排斥反应可增加钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）剂量或加用麦考酚酸类药物；如加药后效果仍不理想，可考虑更换CNI种类。若转氨酶升高持续1周以上或出现明显肝功能异常，可行糖皮质激素冲击治疗。
慢性排斥反应是影响移植物长期生存的重要因素之一，发生率高达10%，表现为缓慢进展的肝脏损伤与微胆管萎缩。急性排斥反应经历、淋巴细胞增殖疾病、CMV感染和EB病毒感染均为其危险因素。其治疗与急性排斥反应相似，部分反复治疗无效者需接受再次肝移植。
移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），肝移植术后GVHD较罕见，但致死率很高，临床表现为不明原因发热、腹泻、皮疹、白细胞减少等。结合特征性的临床表现、皮肤组织病理学表现、嵌合体检测等有助于诊断的确立。肝移植术后GVHD尚无理想的治疗方法，已报道的治疗手段包括糖皮质激素、减少免疫抑制剂用量、抗淋巴细胞免疫球蛋白、白介素-2受体拮抗剂等。
肝移植作为治疗终末期肝病的手段，使无数患者的生命得到延续和重生。目前，肝移植技术已经进入成熟阶段，儿童肝移植整体长期存活率已经显著提高。根据美国OPTN和UNOS统计资料，1987年10月至1995年12月，统计5、10、15、20和25年的患者及移植物的存活率分别为95.5%、93.7%、89.1%、80.8%、73.1% 和92.5%、86.7%、77.6%、68.7%、62.2%。根据日本肝移植协会（Japanese Liver Transplantation Society，JLTS）的资料，从1989年11月到2010年12月，共2 224例小儿亲体肝移植（其中胆道闭锁76.2%，代谢病8.7%），术后1、5、10、20年患者生存率分别为88.3%、85.4%、82.8%和79.6%。近20年来，免疫抑制剂的研发、器官保存方法的改进、对肝移植生理病理研究的深入以及移植术后的重症监护、抗感染治疗的进展，极大地促进了儿童肝移植的发展，远期生存率在持续提高。
肝移植术后的生存率提高，使人们关注的焦点从手术后并发症，更多地转向长期服用免疫抑制剂和慢性排斥反应带来的不良影响。长期应用免疫抑制剂可以带来一些潜在并发症，如高血压、高血脂、糖尿病、肾功能不全、肥胖以及代谢综合征等，如何消除和减轻这些并发症，提高患者的远期生活质量是人们关注和研究的焦点。
1.移植物的状态
Martinlli报道一组术后20年患者中，AST、ALT、GGT升高分别占17%、29%和37%，至少1项升高的占43%（35/82），这些指标提示有慢性排斥或胆道问题引起的进行性肝损害，这些患者中，20%肝活检结果提示已经出现肝硬化表现，这些都预示患者进入成年期后再次移植的可能性增加。活体肝移植可以使移植肝的缺血时间减少，移植物的质量更有保障，可以显著降低移植后10年内的再次移植率，也就是说减少了最终再次肝移植的发生，但研究也发现，25%的活体移植患者存在胆道问题，对预后仍有不良影响。
2.慢性肾病
多种因素可以造成术后肾功能损害，包括患者原发疾病的危害（如Alagille综合征），术前存在的肝肾综合征，术后应用肾毒性药物如钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）等。Martinlli报道，术后20年患者中35%出现肾小球滤过率降低，其中大部分为2级，10%为3~5级，4%为终末期肾衰竭并需要透析治疗。由于肾小球滤过率是通过血肌酐计算出来的，这种计算方法本身可能会过高估计肾功能，说明有可能更多的患者已经出现肾功能损害但并未被临床发现。这些患者的肾功能是否到成人期会进一步恶化目前还不得而知。
3.术后代谢综合征（posttransplant metabolic syndrome, PTMS）
肝移植术后的长期药物治疗可以引起一系列代谢紊乱。符合下列5项指标中的3项即可诊断PTMS：①BMI>30；②甘油三酯升高（≥150mg/dl）；③高密度脂蛋白降低（男性 <40mg/dl，女性 <50mg/dl）；④血压升高（收缩压≥130mmHg和/或舒张压≥85mmHg，或者已经开始使用降压药）；⑤空腹血糖升高（≥100mg/dl或者已经开始服药治疗）。一组资料显示，肝移植术后6年的随访提示，40%患者超重或肥胖，17%达到了PTMS的诊断标准，而13%出现高血压。长期服用激素、免疫抑制剂（CNI及西罗莫司）以及慢性肾功能不全和术后代谢综合征密切相关。令人担忧的是，PTMS可以进展为新发糖尿病和一些心血管疾病。在目前的免疫抑制方案中，激素的应用一般限制在6~12个月，以减少其造成的不良危害。
4.生长发育
移植术后会出现追赶式生长，但值得注意的是，与同龄正常孩子相比，肝移植术后患者平均身高仍然偏低，大约1/3的患者在术后20年身高不能达到预期的高度。肾功能不全是影响身高的最主要因素，而激素的应用也可能影响身高，有人认为尽早停用激素可能对身高的生长有积极的作用。
5.术后恶性肿瘤发生
移植后新生癌或二次癌的发生率比普通人群高数倍，是使用免疫抑制剂的长期并发症。最常见的类型为PTLD，多由于EBV感染引起的B细胞多克隆增殖所致。PTLD在移植术后1年内较常见，且多见于5岁以内患者，其在儿童肝移植术后的发病率约为5.5%~10%，死亡率达12%~60%。主要治疗手段为降低免疫抑制剂用量、静脉注射免疫球蛋白和抗CD20单克隆抗体。皮肤肿瘤是第二常见的肿瘤类型，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤、肛门癌以及卡波西肉瘤，大多与日晒有关，减少阳光暴露、涂防护霜和更换他克莫司为西罗莫司是有效的预防办法。多数患者需要手术治疗，预后良好。
展望未来，一些新技术和理念的出现将给肝移植带来新的革命性变化。
1.免疫耐受 移植受者术后长期服用免疫抑制剂会带来的副作用随着肝移植术后患者的生存期延长而越来越多地显现出来，患者在术后能达到免疫耐受状态将使生活质量得到极大的提升。免疫耐受指移植术后不需使用免疫抑制剂就能维持正常肝脏功能和避免破坏性的免疫反应，是移植医生和患者都关注的热点问题。相比成人患者，肝移植患者可产生较高的撤药后自发性免疫耐受率。目前，一些新的移植后免疫耐受诱导方案正在如火如荼地研究中，这些方案包括供体造血干细胞输注、抑制性免疫细胞（如调节性T细胞、调节性B细胞、耐受性树突状细胞等）输注、新型单克隆抗体应用等，但这些研究目前还仅局限于临床试验，有待进一步临床证据验证。
2.人工肝脏 目前人们设想借助组织工程技术再造出“人工肝脏”用于移植，并开始付诸实施，这样既可以解决肝移植的免疫耐受，又可以解决供肝短缺这两大难题。肝组织工程主要有两种构建策略：自上而下和自下而上。自上而下策略通过对全肝去细胞化，保留肝脏原有的管道结构及细胞外基质，而后通过细胞再接种实现全肝构建。自下而上策略通过多种方式，如微流控芯片、生物三维打印、类器官等技术，旨在构建具有微观结构及功能的微肝脏。前者对于微观结构的保留是目前面临的最大障碍，后者目前构建具有血管化的三维肝脏组织以供移植成为可能，但难以规模化。另外，目前的肝脏组织工程尚不能再造肝脏胆道和神经体系等。因此，人工肝脏距离临床应用还有相当大的距离。
3.动物肝脏的应用 鉴于猪器官在大小与功能上与人类较为接近，加上其生长发育、繁殖周期短、易于基因改造的特点，可作为较理想的器官来源。猪到人的跨物种器官移植（异种移植，xenotransplantation）面临的挑战主要有两大方面：①猪基因组内携带的病毒序列可能导致移植受者感染猪内源性反转录病毒（porcine endogenous retroviruses，PERVs）；②猪异种抗原可产生比人同种抗原更为强烈的排斥反应。近年来，随着以CRISPR技术为代表的基因编辑技术的迅猛发展，生物学家采用该技术结合体细胞核移植已成功繁殖出了PERV序列失活的小猪，这一技术进步为猪作为器官供体初步扫除了障碍。此外，随着对异种移植排斥反应机制的更进一步认识，人们可应用基因编辑技术改造参与猪到人异种移植排斥反应的基因，从而繁殖出相应的基因敲除/转基因猪，还可以插入能调控排斥反应和凝血功能的基因，以期减轻乃至消除异种移植排斥反应。相信在不久的将来，转基因猪可作为供体来源在临床器官移植中得到广泛应用。
（温哲 梁鉴坤）