第六节
胎儿神经系统发育与生理

神经系统发育始于胚胎形成的囊胚阶段，起源于神经外胚层。神经外胚层先形成神经管和神经嵴，前者演变为脑、脊髓、神经垂体、松果体和视网膜等，后者则分化为神经节、周围神经和肾上腺髓质等。

一、神经管和神经嵴的发生和早期分化

人类胚胎第3周初，在脊索的诱导下，外胚层分化为神经外胚层，并形成神经板（neuralplate），随着脊索的延长，神经板也逐渐增长并向脊索方向凹陷形成神经沟（neural groove），神经沟的两侧隆起称神经褶，两侧神经褶向中间靠拢并融合形成神经管，最后在头尾两端各有一个开口，分别称前神经孔（anteriorneuropore）和后神经孔（posteriorneuropore），前后神经孔的存在使神经管与羊膜腔连通（图1-6-1）。前神经孔在胚胎第4周（25日）闭合，称为终板。如果前神经孔未闭，会形成无脑畸形（anencephaly）。后神经孔在胚胎第4周（27日）闭合。如果后神经孔未闭，会形成脊髓裂（myeloschisis）。神经管的头段膨大，发育为脑，尾段较细，发育为脊髓。神经管的管腔发育为脑室和脊髓中央管（邹仲之，2013）。

在神经管闭合的过程中，神经板外侧缘的细胞也随之进入神经管壁的背侧，并很快从管壁迁移至表面外胚层下方神经管背外侧部，并在此形成左右两条平行于神经管的细胞索，称神经嵴（neuralcrest）。神经嵴将分化为周围神经系统的神经节和神经胶质细胞、肾上腺髓质的嗜铬细胞、黑色素细胞、滤泡旁细胞等。

随着神经管的闭合，神经板的假复层柱状上皮称神经上皮（neuroepithelium）。神经上皮基底侧的基膜称外界膜（external lim iting membrance）；神经上皮不断分裂增殖，部分细胞迁移至外界膜的外周，并分化为成神经细胞（neuroblast）和成神经胶质细胞（glioblasts），形成一个新的细胞层，称套层（mantle layer）。之后神经上皮停止分化，称室管膜层（ependymal layer）（图1-6-2）。套层内的成神经细胞分化为各种神经元。神经元的突起，延伸至套层外周，形成边缘层（marginal layer）。套层中的成神经胶质细胞也分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，并有部分细胞迁入边缘层（Schoenwolf et al.，2015）。

在神经元的发生过程中，未能与靶细胞、靶组织建立连接的神经元将随着个体的发育在一定时间内死亡。神经元的发育和存活受靶细胞、靶组织的调节，例如近年研究发现维持神经元发育和存活的各种神经营养因子，如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）等。在神经胶质细胞的发生过程中，先由成神经胶质细胞分化为胶质细胞的前体细胞，即成星形胶质细胞和成少突胶质细胞，再由前者分化为原浆性和纤维性星形胶质细胞，后者分化为少突胶质细胞。小胶质细胞的形成较晚，来源于血液单核细胞（邹仲之，2013）。

二、脊髓的发生

神经管的尾段分化为脊髓，其中管腔演化为中央管，套层分化为灰质，边缘层分化为白质。

套层：神经管的两侧壁由于套层中成神经细胞和成神经胶质细胞的增生而迅速增厚，腹侧部增厚形成左、右两个基板，背侧部增厚形成左、右两个翼板。神经管的顶壁和底壁则相对薄而窄，分别形成顶板和底板。由于基板和翼板的增厚，两者在神经管的内表面出现了左右相对的两条纵沟，称界沟（sulcuslimitans）。由于成神经细胞和成神经胶质细胞的增多，左、右两基板向腹侧突出，致使在两者之间形成一条纵行的深沟，位于脊髓的腹侧正中部，称前正中裂。同样，左、右两翼板也增大，但主要向内侧推移并在中线融合形成一隔膜，称后正中隔。基板形成脊髓灰质的前角（或前柱），其中的成神经细胞主要分化为躯体运动神经元。翼板形成脊髓灰质后角（或后柱），其中的成神经细胞分化为中间神经元（图1-6-3）。若干成神经细胞聚集于基板和翼板之间，形成脊髓侧角（或侧柱），其内的成神经细胞分化为内脏传出神经元（Sadler，2019）。

边缘层：边缘层由于灰质内神经细胞突起的伸入和神经胶质细胞的产生而增厚，发育为白质。至此，神经管的尾段分化成脊髓，神经管周围的间充质则分化成脊膜。

胚胎3个月之前，脊髓与脊柱等长，其下端可达脊柱的尾骨。此时，所有脊神经的起始处与它们相对应的椎间孔处于同一平面。胚胎3个月后，由于脊柱和硬脊膜的增长比脊髓快，脊柱逐渐超越脊髓向尾端延伸，脊髓的位置相对上移。至出生前，脊髓下端与第3腰椎平齐，仅以终丝与尾骨相连。由于呈节段分布的脊神经均在胚胎早期形成，并从相应节段的椎间孔穿出，当脊髓位置相对上移后，脊髓颈段以下的脊神经根便越来越向尾侧斜行，再穿过其相应的椎间孔离开椎管。腰、骶和尾段的脊神经根则在椎管内垂直下行，与终丝共同组成马尾（Cochard，2012）。

三、脑的发生

（一）脑泡的形成与演变

脑由神经管的头段演变而来。胚胎第4周末，神经管头段膨大形成3个脑泡（brain vesicle），从头至尾依次为前脑泡、中脑泡和菱脑泡。至第5周时，前脑泡的头端向两侧膨大，形成左右两个端脑，以后演变为两个大脑半球，而前脑泡的尾端则形成间脑。中脑泡演变为中脑。菱脑泡的头段演变为后脑，尾段演变为末脑，后脑再演变为脑桥和小脑，末脑演变为延髓（图1-6-4A）。

脑泡演变过程中出现了几个不同方向的弯曲，首先出现的是凸向背侧的头曲和颈曲，前者位于中脑部，故又称中脑曲，后者位于末脑与脊髓之间。之后，在端脑和脑桥之间又出现了两个凸向腹侧的弯曲，分别称端脑曲和脑桥曲（图1-6-4B）。

在脑泡演变的同时，其中央的管腔则演变为各部位的脑室。前脑泡的腔演变为左右两个侧脑室和间脑的第三脑室；中脑泡的腔形成狭窄的中脑导水管；菱脑泡的腔演变为宽大的第四脑室（图1-6-4C）。

神经管头段管壁的演变与尾段相似，但更为复杂。其神经上皮细胞增殖并向外侧迁移，分化为成神经细胞和成神经胶质细胞，形成套层。套层在增厚的同时，也分成翼板和基板。端脑和间脑的套层大部分形成翼板，基板甚小。端脑套层中的大部分细胞都迁至外表面，形成大脑皮质，少部分聚集成团，形成神经核。中脑、后脑和末脑中的套层细胞多聚集成细胞团或柱，形成各种神经核。翼板中的神经核多为感觉中继核，基板中的神经核多为运动核（高英茂，2001）。

（二）大脑皮质的组织发生

大脑皮质由端脑套层的成神经细胞迁移和分化而成。大脑皮质的发生分3个阶段，依次为古皮质、旧皮质和新皮质。人类大脑皮质的发生过程重演了脑皮质的种系发生过程。海马和齿状回是最早出现的皮质结构，相当于古皮质（archicortex）。胚胎第7周时，在纹状体的外侧，大量成神经细胞聚集并分化，形成梨状皮质，相当于旧皮质（paleocortex）。旧皮质出现不久，神经上皮细胞增殖，分期、分批地迁移至表层并分化为神经细胞，形成新皮质（neocortex），这是大脑皮质中出现最晚、面积最大的部分。

由于端脑套层产生的成神经细胞是分期、分批地进行迁移，因而皮质中的神经细胞呈层状分布。越早产生和迁移的细胞，其位置越深；越晚产生和迁移的细胞，其位置越表浅，即越靠近皮质表层。胎儿出生时，新皮质已形成6层结构（高英茂，2001）。古皮质和旧皮质的分层无一定规律性，有的分层不明显，有的分为3层。在大脑皮质内，随着神经细胞的不断形成，突触也随之形成。早在胚胎第8周，皮质内即已出现突触。海马结构至18周时出现突触。

妊娠20~21周时，大脑半球已有原始脑沟。皮质内已能见到突触结构，海马锥体细胞的树突棘形成。妊娠26~27周时，大脑内已能见到髓鞘结构。之后，神经系统中细胞间的连接趋于精细和复杂。半球内侧的海马沟首先出现，接着是顶枕沟、距状沟和嗅球沟。至妊娠24周时，外侧沟与中央沟出现；第28周末，额下沟与额上沟出现（Carlson，2019）。

（三）小脑皮质的组织发生

小脑起源于后脑翼板背侧部的菱唇。左、右两菱唇在中线融合，形成小脑板（cerebellarplate），为小脑的原基。妊娠第12周时，小脑板的两外侧部膨大，形成小脑半球；小脑板的中部变细，形成小脑蚓。起初，小脑板由神经上皮、套层和边缘层组成。而后，神经上皮细胞增殖并通过套层迁至小脑板的外表面，形成外颗粒层。此层细胞仍然保持分裂能力，在小脑表面形成一个细胞增殖区，使小脑表面迅速扩大并产生皱褶，形成小脑叶片。至第24周，套层的外层成神经细胞分化为浦肯野细胞和高尔基细胞，构成浦肯野细胞层；套层的内层成神经细胞则聚集成团，分化为小脑白质中的核团，如齿状核。外颗粒层大部分细胞向内迁移，分化为颗粒细胞，位于浦肯野细胞层深面，构成内颗粒层。外颗粒层细胞因大量迁出而变得较少，存留的细胞分化为篮状细胞和星形细胞，浦肯野细胞的树突和内颗粒层细胞的轴突也伸入其间，共同形成分子层。原内颗粒层则改称颗粒层（Schoenwolf et al.，2015）。

四、神经节和周围神经的发生

（一）神经节的发生

神经节起源于神经嵴。神经嵴细胞向两侧迁移，分列于神经管背外侧，并聚集成细胞团，分化为脑神经节和脊神经节。这些神经节均属感觉神经节。神经嵴细胞首先分化为成神经细胞和卫星细胞，成神经细胞再分化为感觉神经元，卫星细胞包绕在神经元胞体的周围。神经节周围的间充质分化为结缔组织被膜。

胸段神经嵴的部分细胞迁至主动脉的背外侧，形成两列节段性排列的神经节，即交感神经节。这些神经节借纵行的交感神经纤维彼此相连，形成左右两条纵行的交感链。节内的部分细胞迁至主动脉腹侧，形成主动脉前的交感神经节或椎前神经节。节中的神经嵴细胞分别分化为交感神经节细胞和卫星细胞，节外也有间充质分化为结缔组织被膜。另外，还有部分神经嵴细胞迁入由脏壁中胚层细胞增生形成的肾上腺原基，分化为髓质的嗜铬细胞及少量交感神经节细胞（李继承 等，2018）。

副交感神经节的起源问题尚有争议，有人认为节中的神经细胞来源于神经管，也有人认为来源于脑神经节中的成神经细胞。

（二）周围神经的发生

周围神经由感觉神经纤维和运动神经纤维构成，构成神经纤维的是神经细胞的突起和施万细胞。感觉神经纤维中的突起是感觉神经节细胞的周围突，躯体运动神经纤维中的突起是脑干及脊髓灰质前角运动神经元的轴突；内脏运动神经节前纤维中的突起是脑干内脏运动核和脊髓灰质侧角中神经元的轴突，节后纤维则是自主神经节内节细胞的轴突。施万细胞也由神经嵴细胞分化而成，并随神经元的轴突延长而同步增殖和迁移。在有髓神经纤维的形成过程中，施万细胞与轴突相贴处凹陷成一条纵沟，轴突陷入沟内，沟两侧的细胞膜贴合形成轴突系膜。轴突系膜不断增长并旋转包绕轴突，于是在轴突外周形成了由多层施万细胞胞膜包绕而成的髓鞘。在无髓神经纤维，一个施万细胞可与多条轴突相贴，并形成多条深沟包裹轴突，但不形成髓鞘。

五、垂体的发生

垂体包括腺垂体和神经垂体，分别来源于胚胎时期口凹的表面外胚层和脑泡的神经外胚层。胚胎第4周，口凹背侧顶部的外胚层上皮向深部凹陷，形成一囊状突起，叫拉特克囊（Rathkepouch）。稍后，间脑底部的神经外胚层向腹侧朝拉特克囊方向形成一漏斗状突起，即神经垂体芽。拉特克囊和神经垂体芽逐渐增大并相互接近。至胚胎8周末，拉特克囊的根部退化消失，其远端长大并与神经垂体芽相贴。神经垂体芽的远端膨大，形成神经垂体，其起始部变细，形成漏斗柄。而拉特克囊的前壁迅速增厚，形成垂体的远侧部。由远侧部再向上长出一结节状突起包绕漏斗柄，形成结节部。拉特克囊的后壁生长缓慢，形成中间部。囊腔大部消失，只残留小的裂隙。此裂隙偶尔下延，于咽的顶壁内形成咽垂体。腺垂体中分化出多种腺细胞。神经垂体主要由神经纤维和神经胶质细胞构成（邹仲之，2013）。

六、主要畸形

（一）神经管缺陷

胚胎第4周末，神经沟应完全闭合形成神经管。如果因失去脊索的诱导作用或受到环境致畸因子的影响，神经沟两端的神经孔未能闭合，就会出现脑和脊髓发育的异常。如果前神经孔未闭，会形成无脑畸形（anencephaly）；如果后神经孔未闭，会形成脊髓裂（myeloschisis）。无脑畸形常伴有颅顶骨发育不全，称露脑；脊髓裂常伴有相应节段的脊柱裂（spina bifida）。

脊柱裂可发生于脊柱各段，最常见于腰骶部。脊柱裂的发生程度可有不同。其中，中度脊柱裂比较多见，在患处常形成一个大小不等的皮肤囊袋。如果囊袋中只有脊膜和脑脊液，称脊膜膨出；如果囊袋中既有脊膜和脑脊液，又有脊髓和神经根，则称脊髓脊膜膨出。由于颅骨发育不全，也可出现脑膜膨出和脑膜脑膨出，多发生于枕部。如果脑室也随之膨出，称积水性脑膜脑膨出。

（二）脑积水

脑积水（hydrocephalus）比较多见，是一种颅内脑脊液异常增多的先天畸形，多由脑室系统发育障碍、脑脊液生成和吸收平衡失调所致，以中脑导水管和室间孔狭窄或闭锁最常见。由于脑脊液不能正常循环，致使阻塞处以上的脑室或蛛网膜下隙中积存大量液体，前者称脑内脑积水，后者称脑外脑积水。其主要表现为脑颅明显扩大，颅骨和脑组织变薄，颅缝变宽。

（张　琳） cU0kfivAEyngYIavmqxE4lKQXxw4ghUboCipZLEeG/Kx2Y5RTABNvrcUXJROxFk8