第五节
胎儿肺脏发育与生理

胎儿肺脏是影响胎儿生存的关键器官。近些年，随着人们对肺发育过程、损伤、修复影响因素、胎肺发育及病理的不断了解，产前评估与临床治疗措施的持续改进，降低了人为因素对肺脏的损伤。本节将从肺的结构发育、肺发育不良相关危险因素、胎儿肺发育的评估及胎儿肺发育的生理和病理4个方面来介绍胎儿肺脏发育。

一、肺的结构发育

胎肺的发育从妊娠第4周开始，从肺芽到形成一个有功能的肺，历经了胚胎期、假腺期、小管期、终末囊泡期和肺泡期五 5 个阶段（Caughey，2009）。

（一）胚胎期

胚胎期为胚胎第4~7周，是形成主呼吸道的时期（图1-5-1）。胚胎第4周初，原始咽的尾端形成一个浅沟，称喉气管沟，是喉、气管、支气管的始基。随后喉气管沟拉伸成管，与食管分开。管的头端发育成喉，中段发育成气管，末端膨大分为左右两支，称肺芽。肺芽在间质中拉伸构成肺主支气管，不断分支形成支气管树。胚胎第37日、第42日及第48日分别形成肺的叶支气管、段支气管及次段支气管。早期肺发育过程中受到 TTF-1、Shh、Gli、FGFs等调控因子的作用，它们的遗传性沉默可造成各种肺发育问题（图1-5-2），如气管食管瘘、食管闭锁、高位气道阻塞（喉、气管闭锁/梗阻）、重度肺发育不全，或者肺完全不发育。

（二）假腺期

假腺期为胚胎第7~16周，是主呼吸道到终末细支气管的发育期（图1-5-1），包括形成15~20级呼吸道分支。这些气管仍为盲管，不能进行气体交换。同时，胚胎第14周时主要的肺血管出现。肺动脉的生长模式是与呼吸道相伴生长，首先形成近端血管；肺静脉分为肺段和次段发育。横膈膜在假腺期早期闭合，将胸腔和腹腔分隔。如果横膈膜或末梢支气管发育异常，可导致先天性膈疝、肺隔离症、肺囊腺瘤样畸形等。

（三）小管期

小管期为胚胎第16~26周，是肺组织从不具有气体交换能力到出现潜在交换能力的过渡期（图1-5-1）。其特点是腺泡发育，潜在气-血屏障形成，Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞分化并逐渐开始分泌肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）。腺泡是终末细支气管及其远端所属的肺组织，是原始肺泡的基础。其周围的间质进一步血管化，构成毛细血管网，与腺泡上皮基底膜紧密贴合，组成气-血屏障，构成肺的气体交换区。如果毛细血管网与上皮基底膜不能贴合，会引起严重的低氧血症和肺泡-毛细管发育不良。上皮分化是指气道内立方细胞转变成扁平细胞（Ⅰ型肺泡细胞），这样可以使毛细血管更好地接近充满液体的气腔，有利于气体交换。

胚胎20周开始，Ⅱ型肺泡细胞中出现板层小体，它标志着PS的出现，到34周时PS才大量产生。肺表面活性物质的主要作用包括降低肺表面张力、稳定肺泡容积、加速清除肺液、降低肺毛细血管前血管张力等。PS是肺发挥呼吸功能的必需物质，早产儿常因PS缺乏而发生呼吸窘迫综合征。

（四）终末囊泡期

终末囊泡期为胚胎第26~36周，是肺的潜在气体容量和表面积呈指数递增的时期（图1-5-1）。终末囊泡在完全肺泡化前一直在延伸、分支及加宽。在肺泡隔及毛细血管、弹力纤维和胶原纤维出现后，大量终末囊泡发育成原始肺泡。围绕在肺泡周围间质内的毛细血管网迅速增生，气体交换面积增加，为胎儿的出生后生存提供了解剖学基础。

（五）肺泡期

肺泡期为胚胎36周~8岁，是肺泡发育成熟的时期（图1-5-1）。从胎儿晚期到新生儿早期肺泡形成速率最快。肺泡表面上皮细胞分化，并构成很薄的气-血屏障被认为是肺发育成熟的形态学标志。肺在出生后发育已基本成熟，出生时已经形成20~70亿个肺泡。儿童期肺泡数目继续增长，可以达到300亿~400亿（图1-5-3）。值得注意的是，由于肺泡快速积累发生在妊娠晚期，如果肺泡发育被干扰，新生儿的肺功能将受到短期和长期的影响。

二、肺发育不良相关危险因素

支气管肺发育不良是先天与后天多因素作用的最终结果。胎儿其他结构异常、早产、炎症介质、出生后不适当的临床干预等都可以对肺的发育造成影响。

（一）影响肺生长的因素

正常胎儿肺发育与肺体积显著相关（Rypens et al.，2001）。因此，当胎儿胸廓容积变小，如先天性膈疝、肺隔离症、胸腔积液及严重的骨骼异常导致胸廓畸形，肺生长受限时易出现肺发育不良。

长期羊水过少可引起肺发育不良（Aspillaga et al.，1995），在泌尿系统畸形胎儿中肺发育不良更常见，如多囊肾、双肾不发育。其原因除了羊水过少导致胸廓受压以外，还与长期羊水过少导致胎儿呼吸运动减少，胎膜早破时容易合并感染炎症有关。出现羊水过少的孕周越早，持续时间越长，肺发育不良越严重。

胚胎期肺动脉是肺组织发育的血供来源。以肺动脉血流减少为主的CHD可导致肺发育不良，常见的有肺动脉闭锁、法洛四联症及伴有肺动脉狭窄的其他复杂畸形。由于肺血管发育畸形，肺动脉阻力增高，肺组织血流灌注不足，进而影响肺的生长。

（二）影响肺成熟的因素

影响肺成熟的危险因素较多，主要分为产前危险因素及产后危险因素。前者包括产前感染、羊膜炎及胎儿生长受限；后者包括产后院内感染、氧中毒、机械通气造成的肺泡损伤、营养不良、补液与输血等（Collins et al.，2017）。多种危险因素影响可引起肺周期性损伤与修复，造成肺泡发育和肺血管形成受阻。

（三）肺发育不良的遗传易感性

遗传因素是目前研究的方向，如利用双胎研究当双胎之一发生肺发育不良时，能否对另一新生儿具有预测作用；发现基因遗传变异是环境因素作用下导致肺发育不良发生的基础（Parker et al.，1996）。但与肺发育不良相关的基因位点尚未明确， SPOCK2 基因可能代表一个候选易感性基因，并且是一个重要的肺泡调节因子（Hadchouel et al.，2011）。随着基因组学和蛋白质组学的快速发展，相信该领域的研究会有很大发展。

三、胎儿肺发育的评估

胎儿肺成熟保证了出生后的呼吸功能，是临床医生围产期比较关注的问题。对于肺发育异常患儿，产前应用超声、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），简单、可信度高、可重复性好。

（一）胎儿肺成熟度检查

胎儿期肺内充满肺的分泌物，随胎儿的呼吸运动排入羊水，其中包含PS，因此通过检测羊水可以评估胎儿肺成熟度（Grenache et al.，2006）。胎儿肺成熟度检查（fetal lung maturation testing，FLM testing）主要包括羊水卵磷脂与鞘磷脂比值（lecithin/sphingomyelin ratio，L/S）、磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol，PG）定性试验、羊水板层小体计数（lamellar boby count，LBC）等，这些检查在诊断胎儿肺成熟度中灵敏度和特异度较高，但需要羊膜腔穿刺，属于有创检查，且不能反映胎儿其他器官发育情况。对由于胎儿/母体因素终止妊娠的情况，美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）不建议以胎儿肺成熟度检查决定分娩时机（ACOG，2013）。目前临床更多通过超声、MRI来评估胎儿肺发育程度。

（二）超声及磁共振成像对胎儿肺发育的评估

1.胎儿肺头比值（lung-to-head ratio，LHR）及O/E

LHR用于先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）肺发育超声评估。LHR的测量方法是在四腔心平面，用手工描迹法测量健侧肺面积，除以头围。在妊娠24~26周时，LHR>1.4提示预后良好，LHR<1.0提示预后较差；而LHR<0.6病死率为100%。为消除孕周影响，用超声测得的LHR除以该孕周正常胎儿LHR，算得的值为其相对值，即LHR实测值与预测值的比值（observed/expected LHR，O/E LHR）。O/E LHR<15%为极重度肺发育不良，胎儿死亡率为100%；O/E LHR 15%~25%为重度肺发育不良，胎儿存活率约为15%；O/E LHR 26%~45%为中度肺发育不良，胎儿存活率为 30%~60%；O/E LHR>45%时，为轻度肺发育不良，胎儿存活率较高（Jani et al.，2009）。O/E LHR比LHR评价预后准确率更高（夏波 等，2014）。

2.胎儿瘤头比（congenital cystic adenomatoid malformation volume ratio，CVR）

CVR用于肺隔离症、先天性肺囊腺瘤样畸形胎儿肺发育超声评价（尚宁 等，2015）。CVR=肿块的长度×高度×宽度×0.523/头围（单位：cm），在四腔心平面测量肺肿块的高度和宽度，矢状面测量肿块的长度（图1-5-4）。CVR<1.0的胎儿预后良好，无须干预；CVR≤1.6的胎儿均成活；CVR>1.6的胎儿有75%水肿，需临床干预治疗（Crombleholme et al.，2002）。CVR不受孕周影响，可以对整个孕期进行评估。CVR越大，胎儿发生水肿及出生后出现呼吸道疾病的概率越大（胡永铭 等，2015）。

3.胎儿肺容积（fetal lung volume，FLV）及其相对值

用于先天性膈疝胎儿肺发育MRI评估。MRI采取T ₂ 加权SSFSE序列无间距扫描，在横断面图像上每层肺面积相加，乘以层厚即为每侧FLV。MRI所得的FLV实测值与预测值的比值（observed/expected FLV，O/E FLV）（原丽科 等，2016）即为相对值。当O/E FLV≤25%，胎儿存活率约为13%；25%<O/E FLV≤35%，胎儿存活率达69%；当O/E FLV>35%，胎儿存活率约为83%（Victoria et al.，2013）。此外，第一次及产前最后一次O/E FLV是预测CDH患儿生存率和体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗效果的重要指标（Hagelstein et al.，2013）。

（三）促进胎肺成熟的措施

产前常用糖皮质激素促胎肺成熟。糖皮质激素可以刺激PS生成，降低新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）的发病率及死亡率，同时还可以降低新生儿坏死性小肠结肠炎、颅内出血的风险。对妊娠24~34周前先兆早产的孕妇均应行糖皮质激素治疗，如果在首个疗程结束后1周仍存在早产高风险，可重复治疗一次（ACOG，2016）。但由于重复治疗的收益和风险还不明确，因此不做常规使用。同时，由于产前应用糖皮质激素，新生儿期可应用无创呼吸支持，胎儿期无须预防性使用PS，但是对有RDS风险新生儿应尽早使用PS，以减少机械通气的使用或时长（Sweet et al.，2016）。

（四）展望

提高影像学胎儿肺面积、体积测量的自动化、信息化水平，增加肺动脉内径等血流动力学参数，提高预测模型的准确性。

四、胎肺发育的生理和病理

（一）胎肺发育的生理

胚胎第14周开始出现呼吸运动，从妊娠早期孤立的、短促的呼吸，中晚期不规则抽泣样呼吸，到36周以后呼吸运动的规律与新生儿呼吸相似。呼吸运动的节律提示胎儿肺成熟的程度。呼吸运动的发生是受延髓、大脑皮质及外周呼吸感受器调控，受低氧、高碳酸血症等刺激原刺激膈神经控制膈肌升降而完成。当出现高碳酸血症、高血糖时呼吸运动频率增加，而低氧血症、低血糖、感染时则减弱或消失。胎儿呼吸运动不仅锻炼了呼吸肌，为出生后呼吸做好准备；还促使表面活性物质（PS）的生成，加速胎肺成熟。在分娩过程中，当胎儿通过产道时，由于胸廓受到剧烈挤压，约1/3的肺内液体从口、鼻排出，剩下的2/3被肺的间质组织吸收。如果肺液吸收不充分，就会阻碍气体交换，出现RDS。胎儿在娩出后，脐带结扎引起的短暂缺氧及低温等外源性刺激原刺激呼吸发生。出生后为维持正常的功能残气量，通过PS减少肺泡表面张力来阻止液体回流，从而维持肺功能残气量，此为气体交换的必要条件。

（二）胎肺发育的病理

胎肺发育异常的主要病理变化包括肺发育不全、顽固性肺动脉高压和肺表面活性物质减少。由于肺部肿块占位引起胸腔容积减少，迫使支气管管径变小。长期的压迫使支气管分支减少，肺泡变小，肺泡数量及肺泡周围的毛细血管减少，肺泡总面积减少，肺泡PS减少，肺动脉分支也减少，肺小动脉肌层增厚，肺小血管阻力增加，肺动脉高压形成。由于血流灌注减少进一步导致局部组织缺氧，阻碍肺的生长和修复。

（三）胎儿水肿与肺发育

先天性肺囊腺瘤样畸形、肺隔离症等是引起胸腔积液的最常见原因，胸腔积液发生越早，对肺发育影响越大。在胎儿肺泡期前发生者，可导致不可避免的肺损害。其损害主要是由压迫肺组织、抑制肺生长所致。胸膜腔内压的升高还可以进一步导致上腔静脉和淋巴回流受阻，压迫心脏致心力衰竭，最终导致胎儿水肿。

（四）胎儿常见的肺发育疾病

1.肺囊腺瘤样畸形

肺囊腺瘤样畸形是一种错构或发育不良的良性肿瘤，以终末细支气管的过度增生伴随肺泡数量的减少为特点。肿块由肺动脉供血。由于胎儿末端支气管过度生长，在肺实质内形成有明显界限的病变，常累及单侧肺叶一部分或整个肺叶。根据解剖特征分为3型，分别为大囊型、中囊型和小囊型。

2.肺隔离症

肺隔离症是额外发育的气管和支气管胚芽接收体循环血供而形成的无功能肺组织，肿块由主动脉供血。病理多为实性肿块。根据发生部位分为叶内型和叶外型。胎儿叶外型多见，与正常的气管和支气管不相通，多位于左肺底，位于左肺与膈肌之间，也可见于膈下、纵隔等。肺隔离症预后较好，约75%的病灶随孕周逐渐缩小。

3.先天性大叶性肺气肿

先天性大叶性肺气肿为一肺叶或多肺叶的肺泡过度充气扩张，其中50%的病例无法找到病因，另50%病例的主要原因为支气管软骨发育不良导致气体滞留，黏膜增殖和反折导致支气管阻塞、外界压迫、感染等。好发部位依次为左肺上叶、右肺上叶及中叶、右肺下叶。

4.支气管囊肿

支气管囊肿是胚胎前肠的异常分裂，在胚胎期呼吸道上皮与气管支气管树分离，从支气管发育部位移行到其他部位，并逐渐增大，内部为黏液。常见肺内型和纵隔型。其特征性病理改变是在气管旁薄壁的单发囊肿。

（俞钢　蔡纯） piA5JyT9GODxBgdPzSAo/2VwgftiHH4Lp0egdghQuSfxXPRDTrEKb8tEXpyOaFy+