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在胚胎发育中，胸腺发生于胚胎的咽囊区。咽囊区是由前肠内胚管特化形成的带状结构，胸腺和甲状旁腺都衍生于此。在之后的发育中，胸腺和甲状旁腺共同起源于第三咽囊的内胚层。在小鼠胚胎发育的第10日（E10），第三咽囊的细胞开始增殖形成双向原基，每个原基都被间充质细胞包围。至E12.5，胸腺原基和甲状腺原基开始分离，并分别向胸部和颈部迁移，同时胸腺出现皮质和髓质的分化。在E15.5之前，胸腺上皮细胞的发育不依赖于胸腺T细胞。胸腺上皮细胞在E13.5开始表达主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）Ⅱ类分子，在 E16开始表达MHCⅠ类分子。造血细胞最早于E11.5迁入胸腺，由于此时血管形成还没有发生，最早的造血细胞通过胸腺周围的基质进入胸腺，而大规模造血细胞的迁入则发生在血管形成以后。MHCⅡ类分子和MHCⅠ类分子表达后，在E15.5和E17.5分别出现了CD4单阳性细胞和CD8单阳性细胞。新生小鼠的胸腺已经具有一定的功能，在小鼠出生2~3周后胸腺的基质细胞成熟，成为功能完整的胸腺（Nowell et al.，2007）。
在胸腺中，95%以上的细胞为处于不同发育阶段的T细胞，其余细胞统称为基质细胞，胸腺基质细胞根据其来源分为造血来源的 CD45 + 细胞和非造血来源的 CD45 - 细胞，CD45 - 细胞包括角蛋白阴性的细胞及角蛋白阳性的胸腺上皮细胞（thymic epithelial cell，TEC）。TEC被认为是支持胸腺细胞发育分化成熟最重要的基质细胞，根据其解剖学结构和功能，TEC又分为皮质 TEC（cortical TEC，cTEC）和髓质 TEC（medullary TEC，mTEC）。 目前，研究认为cTEC和 mTEC来源于共同的前体细胞，MTS24曾被认为是胸腺上皮前体细胞的标志，但后续研究发现MTS24阴性TEC同样能发育为完整的胸腺结构（Gill et al.，2002）。近年来的研究发现，CD205 + TEC前体细胞可以发育为功能完整的胸腺，因此也被认为是cTEC和mTEC共同的前体细胞。
转录因子FOXN1的表达被认为是胚胎发育过程中TEC定向分化起始的一个标志性事件，因此 Foxn1 Egfp 小鼠E11.5胚胎胸腺中的EGFP + 细胞常被认为是TEC的前体细胞。这群细胞表达K5而不表达K8。在E12~13时，胚胎胸腺中出现一群K5 + K8 + 的细胞，一般认为成熟的cTEC和m TEC由这群双阳性细胞发育而来（Klug et al.，1998）。 Foxn1 在 TEC的发育分化中处于核心地位，该基因缺失、突变会导致TEC发育阻滞，使T细胞前体不能进入胸腺原基，产生裸鼠表型。 Foxn1 表达开始于E11.5的胚胎，几乎所有的TEC均来源于FOXN1 + 的前体细胞。
目前普遍接受的观点是，人胸腺原基起源于第3咽囊的内胚层及其对应的鳃沟外胚层。内胚层细胞分化为胸腺皮质上皮细胞，外胚层细胞分化为被膜下上皮和髓质上皮细胞，而T细胞来源于造血干细胞。人胸腺的发生约始于妊娠第5周末，此时，第3咽囊内胚层分为一个腹侧份的胸腺裂片和背侧份的下甲状旁腺原基，两者已经从结构上分开。胸腺和甲状旁腺都被来源于神经嵴细胞的间质囊所包围，它们支持原基的生长发育并可能影响胸腺上皮细胞的分化（Van Dyke，1952）。
妊娠6~8周时，胸腺还没有形成实质，也没有皮质和髓质之分。胸腺原基最初呈中空管状，之后胸腺上皮细胞迅速增殖，官腔被堵塞成为实心细胞索。细胞索在其周围的间充质内分支生长，上皮索间的间充质形成不完整的小隔，每一旁支即为一个胸腺小叶的原基。此时，索样胸腺上皮基质中逐渐出现分泌性滤泡，上皮细胞内及细胞间开始出现胸腺素。
妊娠8~9周时，胸腺基质进一步发育分化并分泌多种激素样物质和趋化因子，吸引造血干细胞迁入，淋巴细胞开始在胸腺内定居。造血干细胞进入胸腺，与胸腺上皮细胞作用并迅速增殖分化，成为胸腺细胞。
妊娠10~12周时，胸腺的小叶状结构及皮质和髓质的分界已经逐渐明显，皮质分内外二区，外皮质色浅，内皮质色深，相邻的胸腺小叶在髓质深处相互连接，血管和神经已经到达分化中的髓质。
妊娠12~15周时，胸腺淋巴细胞数量达到高峰，细胞有丝分裂活跃，此时，T细胞开始迁移至外周淋巴器官。
妊娠16周时，几乎所有的外周淋巴器官都出现T细胞（Lobach et al.，1987）。
妊娠20周时，胎儿胸腺发育成熟，此后逐渐增大，一直延续至青春期，然后开始退化。
小鼠脾脏发生开始于E10.5，此时，邻近胃和背侧胰腺的脾脏前体细胞在胃背系膜增殖，脾脏基质开始密集成群，紧邻左侧的内脏中胚层（splanchnic mesodermal plate，SMP）。SMP是位于前肠左右两侧的上皮样细胞，包裹着脾-胰腺基质的外层细胞来源于侧板中胚层。SMP细胞的形态与下部的基质细胞有明显的区别（Hecksher-Sorensen et al.，2004）。在E10.5时，SMP的右侧逐渐变薄，同时SMP下侧的基质细胞向左突出生长，获得脾脏细胞命运。这些细胞开始表达 Pbx1 、 Sox1 、 Bapx1 、 Barx1 、 Nkx2.5 、 Tcf21 、 Tlx19 及 Wt1 等基因，这些基因在脾脏基质细胞的表达一直持续到E11.5，与此同时，脾脏原基基本形成，位于胃的左侧（Brendolan et al.，2007）。此时胰腺原基位于脾脏的前侧仍然与脾脏相连。在E12.5~13脾脏发育的早期，脾脏原基和背侧胰腺基质距离很近，难以区分。目前，造血干细胞最初进入脾脏的具体机制还不完全清楚。E12.5~13.5时期，脾脏中就已经出现淋巴前体细胞，大量的红细胞在E15时开始进入脾脏。
许多转录因子在脾脏的发生中发挥重要作用。研究显示 Tlx1 敲除小鼠脾脏缺失，但并无其他异常。E13.5之前 Tlx1 缺失的胚胎脾脏原基发育正常，之后便不能进一步生长。 Wt1 缺失的胚胎由于脾脏基质细胞的凋亡，脾脏几乎是完全缺失的（Herzer et al.，1999）。在脾脏形成中 Bapx1 和 Pbx1 也是必需的，而且它们的表达早于 Tlx1 ，已有证据表明 Bapx1 和 Pbx1 调控 Tlx1 的表达。 Bapx1 对于脾脏的发育及其与胰腺的分离发挥重要的作用，当 Bapx1 缺失时，脾脏原基不能与胰腺分离，脾脏基质会形成松散的结构（Asayesh et al.，2006）。转录因子 Tcf21 和 Nkx2.5 同样在脾脏的发育中发挥重要作用。
人的脾脏发生始于胚胎第5周，此时胃背系膜内的间充质细胞密集成群，并突入腹腔，未被腹膜所覆盖，因此脾脏的表面有间皮。胃背系膜发育成的网膜囊向左突出，脾也被牵向胃的左背侧，并参与构成小网膜的边缘。胚胎第6周时，脾脏仅为一群密集的间充质细胞团，血管进入其中并分支形成血窦。第8周时可以分辨出原始脾索和脾窦，第9周卵黄囊血岛的多能造血干细胞（multipotent hemopoietic stem cell，MHSC）通过肝经血循环进入脾脏，在血窦周围的网状组织内增殖分化为各种类型的造血祖细胞和前体细胞。第9~12周时，脾脏内小动脉周围出现少量T细胞和B细胞，呈小集落状。随着胎龄的增长，B细胞的集落逐渐增大，逐渐形成脾小结。
妊娠16~20周时，脾脏的造血功能活跃，可生成红细胞、粒细胞、淋巴细胞和血小板等，在血窦内外可见造血集落；同时，血窦内皮细胞由扁平状变为杆状。此后，密集的淋巴细胞形成白髓，脾索内的淋巴细胞也增多。妊娠20周以后，脾脏生成红细胞和粒细胞的功能逐渐被骨髓所替代，生成淋巴细胞的功能则保持终生。至妊娠24周时，胎儿脾脏的红髓和白髓已经很分明，淋巴组织逐渐增多，脾脏由造血器官逐渐转变为淋巴器官，许多T细胞进入小动脉周围的结缔组织内，形成动脉周围淋巴鞘，淋巴鞘内还可见到许多树突状细胞。妊娠32周时，胎儿的脾小体外围出现边缘区。随着胎龄的增长，脾脏的结缔组织逐渐增多，被膜增厚，至妊娠28~32周时，脾小梁已经非常清楚。
对于小鼠淋巴结的发生，目前普遍接受的观点是由Sabin提出的。在E9~9.5时前主静脉的内皮细胞开始表达LYVE1，LYVE1的表达受VEGFR-3信号的调控，LYVE1促进透明质酸穿过淋巴管，使得静脉内皮细胞能够应答特定的淋巴管诱导信号（Blum et al.，2006）。随后，前主静脉一侧的细胞开始表达PROX1，PROX1的表达大概在E9~10.5，在LYVE1开始表达后几小时，PROX1只在前主静脉一侧的一群细胞表达，这群细胞随后从静脉管出芽生长。PROX1的表达不仅能维持内皮细胞的出芽生长，还能促使PROX1阳性的淋巴管内皮细胞具有向淋巴管分化的倾向，从而成为淋巴管生成的起始（Wigle et al.，2002）。E10.5~11.5时进入淋巴管特化阶段，此时细胞从静脉血管长出并且表达 CCL21和VEGFR-3，这些细胞的迁移受VEGFR-3的配体VEGF-C的介导（Karkkainenet al.，2004）。在 E11.5~12.5时，淋巴囊开始形成，此时淋巴管和淋巴结各自独立发育不再相互依存。淋巴管在淋巴内皮细胞的发育中需要多种分子的调控。淋巴管从淋巴内皮细胞出芽生长，直至E14.5~15.5发育完成。通过对淋巴诱导细胞及组织细胞的招募和相互作用，淋巴结进一步发育直至E17.5~18完成。淋巴组织细胞通过分泌淋巴毒素作用于淋巴结间叶原基细胞，促进淋巴结的进一步发育，这种相互作用激活一系列的信号通路，最终使淋巴结开始表达黏附分子和造血细胞趋化因子。
对于人类胎儿，全身毛细淋巴管网在胚胎第7~8周时基本形成，同时，局部间充质腔隙也互相融合扩大，形成许多淋巴囊，各淋巴囊均与引流一定区域的淋巴管相连接。环绕淋巴囊和大淋巴管周围的细胞逐渐聚集成堆而形成细胞群，淋巴细胞随小血管一起迁入，并在此增殖，形成淋巴结群。妊娠10周时，除乳糜池上部以外，其他淋巴囊均已发育成早期淋巴结群。淋巴结的淋巴细胞由淋巴祖细胞在肝、骨髓及胸腺内分化后迁移而来。毛细血管后微静脉在妊娠12周形成。一般认为，胎儿期淋巴结没有免疫反应功能，妊娠38周时只有少数聚集于皮质的淋巴细胞能与抗人的抗体呈阳性反应。新生儿2周时，肠系膜淋巴结内出现浆细胞，1个月时可辨认出淋巴小结和生发中心。
所有的白细胞都来源于造血干细胞。所有脊椎动物中，造血干细胞有两个来源：卵黄囊来源和胚胎内来源。小鼠的造血作用开始于E7.5，在卵黄囊的中胚层间隔。卵黄囊的造血作用被认为是原始造血，在E7.5时只有原始红细胞生成的存在。在高等脊椎动物中，卵黄囊中的血岛是最早的造血组织及早期造血干细胞产生的部位。至E12.5，造血干细胞迁移至胎肝，随后进入骨髓和脾脏，使得造血作用转移到胎肝和骨髓，维持成体造血发生。
小鼠胚胎中，造血作用发生在主动脉、生殖腺、中肾及背主动脉、脐带、后肠、横膈等区域。E10.5时，中肾区域约有100个造血干细胞的前体细胞，这些细胞具有长期再生能力（Morrison et al.，1995）。E12.5时，这个区域的前体细胞开始减少，表明中肾区域并不是整个胚胎发育过程中的造血部位。研究表明，抑癌蛋白M在中肾区域造血干细胞的发生中发挥重要作用。这些多能造血干细胞具有分化能力，50%~70%表达 MAC-1、Gr-1、TH1.2、B220、TER119 及 c-Kit，这种表型表明这些细胞具有向髓系和淋巴系共同前体分化的潜能（Mukouyama et al.，1998）。
人类胚胎发育中，在血液循环开始2日前即胚胎发育第19日时，卵黄囊中就能检测到造血干细胞的前体细胞，但是这些前体细胞只能产生髓系和NK细胞，而淋巴细胞的前体细胞是胚胎内部来源的。研究表明，在低等和高等生物中，造血干细胞都是来源于原肠胚形成之后的中胚层多能造血细胞（Ogawa et al.，2001）。受体酪氨酸激酶 FLK1和 TGF-β受体超家族一些成员的受体如CD105，是多能造血细胞的标志。在多能造血细胞向造血干细胞的分化过程中转录因子GATA-2是必需的。
造血干细胞最终分化为成熟的免疫细胞需要经历多个过程和谱系。造血干细胞先分化为不同谱系的前体细胞，这些前体细胞一般具有多重分化潜能，它们向成熟免疫细胞的分化需要多种转录因子的参与。造血干细胞具有多重分化和自我更新的能力，从而保证整个生命过程中都能产生白细胞和红细胞。造血干细胞分化过程中产生的中间细胞谱系并没有十分明确的表型。但是分化过程中每一步都需要不同的生长因子和细胞因子，以及多种转录因子和信号通路的参与。
髓系细胞生成即造血干细胞向粒系和单核细胞系的发育。在胚胎发育中，多能造血干细胞从卵黄囊和中肾区域迁移至胎肝，胎肝成为胚胎发育中主要的造血器官。而成年个体的髓系细胞生成在骨髓。
1.中性粒细胞发生
小鼠胎肝中的造血干细胞产生单核-粒系前体细胞，这些细胞的表型为CD34 + Kit + Lin - IL7R - 。类似地，人胎肝中的造血干细胞也能产生单核-粒系前体细胞，这些细胞表达 CD34、FcγRⅡ和 FcγRⅢ。粒细胞前体细胞的分化受多种细胞因子的调控，包括IL-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor，GM-CSF）及粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF），其中G-CSF是粒细胞生长主要的生长因子。G-CSF通过与G-CSF受体的结合与相互作用引起下游相关蛋白的磷酸化，从而促进细胞的生长（Ward et al.，2000）。粒细胞前体迁移到骨髓后发育为成熟的粒细胞，这种分化过程包括细胞学的改变、早期髓系基因的激活及一些特异转录因子的表达。
中性粒细胞的成熟过程为髓系前体细胞、成髓细胞、前髓细胞、后髓细胞、中性粒细胞。成熟过程中的每一步都涉及相关基因的激活。早期髓系基因的激活对于G-CSF受体及表面标志CD33和CD13的表达至关重要。在粒细胞成熟的过程中其他活化的基因包括 MIM1 、过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、成髓细胞素及溶菌酶等。
由髓系前体向中性粒细胞的分化被多种转录因子调控。C/EBPα在人的CD33 + 、CD34 + 髓系前体细胞中能够检测到，在髓系前体细胞的发育及向中性粒细胞的成熟中C/EBPα的表达逐渐升高，缺失C/EBPα的小鼠粒细胞的发育被阻滞在早期阶段。转录因子PU.1能够在多个丝氨酸位点被ERK1和JNK1磷酸化，PU.1在小鼠的髓系前体细胞中具有高表达，而且在向粒细胞的分化中逐渐升高。在早期粒细胞发育中PU.1调控过氧化物酶、弹性蛋白酶、溶菌酶及 c-Fes 基因的表达（Nagamura-Inoue et al.，2001）。
转录因子髓系锌指结构1在髓系前体细胞中特异表达，其表达降低阻止粒细胞集落形成单位（granulocyte-colonyform ingunit，G-CFU）的形成，这个转录因子激活 CD34的启动子。Notch信号通路通过RBP-JJak3促进髓系细胞的分化，增加粒细胞中FcγⅡ、FcγⅢ和Gr-1的表达。髓系细胞向中性粒细胞的分化是一个多步骤的过程，在这个过程中表达特异的转录因子、相应的受体及特异的标志。
2.嗜酸性粒细胞发育
胎肝和骨髓中的造血干细胞发育为共同髓系前体细胞。在骨髓中，表达GM-CSF受体和GCSF受体的共同髓系前体细胞分化为单核细胞和粒细胞的前体，以及CD34 + 的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的前体。在人的脐带血中也能发现嗜酸性粒细胞的前体。共同髓系前体细胞向嗜酸性粒细胞分化的具体过程尚不清楚，目前还未发现嗜酸性粒细胞生长因子及相应的受体。一般认为，细胞因子和转录因子在嗜酸性粒细胞前体的成熟过程中发挥重要作用。从脐带血分离的CD45 + 共同髓系前体细胞，在加入IL-3、GM-CSF和 IL-5培养的条件下，能够分化为表达FcεR1的嗜酸性粒细胞，这些细胞表达嗜酸性过氧化物酶等嗜酸性颗粒。CD45 + 共同髓系前体细胞向嗜酸性粒细胞的分化与β7-整合素及补体受体的上调相关。转录因子GATA-1和GATA-2可能在嗜酸性粒细胞的成熟中发挥重要作用。因此，一些细胞因子和转录因子在嗜酸性粒细胞的前体向嗜酸性粒细胞的分化中发挥重要作用。
3.嗜碱性粒细胞和肥大细胞发生
嗜碱性粒细胞和肥大细胞来源于CD34 + 共同髓系前体细胞。嗜碱性粒细胞从前体的分化不依赖于特定的谱系特异生长因子。因此，有人提出嗜碱性粒细胞和肥大细胞从前体细胞的发育是由于缺少生长因子而进入了一种“默认”的途径。这就提示环境中的其他因子，尤其是细胞因子，在嗜碱性粒细胞和肥大细胞的发育中发挥重要作用（Arock et al.，2002）。
一些已知的细胞因子促进骨髓和人脐带血中CD45 + 的髓系前体细胞向嗜碱性粒细胞的发育。单独IL-3或IL-3与TGF-β混合能够诱导共同髓系前体分化为嗜碱性粒细胞；IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子促进嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞从前体的分化；GM-CSF在嗜碱性粒细胞的分化中也发挥一定的作用。
4.单核吞噬细胞系统发生
单核吞噬细胞系统在进化上相对保守。无脊椎动物和脊椎动物中的单核巨噬细胞都来源于中胚层。小鼠的胚胎巨噬细胞来源于卵黄囊，单核吞噬细胞系统来源于中胚层。E9时，巨噬细胞前体位于卵黄囊；E10时，这些前体成熟为巨噬细胞，并离开血岛，进入间质，通过血液循环迁移到多个组织。胚胎期卵黄囊来源的巨噬细胞表达 F4/80，但是没有过氧化物酶活性（Shepard et al.，2000）。
来源于胚胎血胚细胞的单核巨噬细胞表达Flk-1和CD105。这些血胚细胞分化为造血干细胞，然后迁移到胎肝，产生共同髓系前体细胞。共同髓系前体细胞向单核细胞前体的分化同时伴随着向粒细胞的分化，因为具有双向分化功能的GM-CFU表达GM-CSF受体，因而既能产生G-CFU又能产生M-CFU。在胎肝或随后在骨髓中，M-CFU前体在G-CSF和其他细胞因子共同作用下分化为原始单核细胞。在骨髓中原始单核细胞能够表达M-CSF受体、溶菌酶、FcRγⅡ和FcRγⅢ，之后分化为前单核细胞，这些前单核细胞进入血液分化为单核细胞。
血液中成熟的单核细胞表达巨噬细胞黏蛋白、CD14、CD11b、CD18，具有很强的吞噬能力。共同髓系前体（common myeloidprecursor，CMP）向单核细胞的最终分化与FES蛋白的活化相关。许多转录因子调控单核细胞成熟的各个阶段相关基因的表达。Egr-1调控具有双向分化潜能的骨髓细胞向巨噬细胞分化，Egr-1能够促进髓系前体细胞中M-CFU受体的表达（Krishnaraju et al.，2001）。在原始单核细胞中，C/EBP、PU.1、c-Jun能够促进GM-CSF受体和溶菌酶基因的表达。血液单核细胞迁移到组织中发育成熟为巨噬细胞。尽管组织巨噬细胞具有多种不同的细胞生物学特性，但它们表达一些共同的分子标志，包括 CD11b、IL-1β、FcγR、清道夫受体、CD14、CD18等。目前，生长因子、细胞因子及转录因子在单核细胞向各个类型巨噬细胞分化中的作用还不完全清楚，需要进行更深入的研究。
5.树突状细胞（dendritic cell，DC）发生
在血液、淋巴结、胸腺、皮肤等组织器官中都有DC的存在。在胎儿中鉴定DC谱系发生比较困难的原因为：①并没有发现DC特异的生长因子及其对应的受体；②共同单核前体细胞会发育为中间态的单核细胞，这些细胞并不能与DC区分开；③一些成熟DC的标志（DEC10、LAMP）并不在原始 DC前体中表达。
来源于 E10的造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在体外培养的条件下可以分化为表达MHCⅡ、CD11c、CD80及CD86的DC。研究骨髓来源的DC分化可以证明DC具有CMP和CLP两种来源。转录因子NF-κB/Rel和PU.1在髓系来源的DC分化中发挥重要作用（Wu et al.，2001）。
胸腺和脾脏中一些DC表达淋巴细胞的标志，证实了DC的淋巴系来源。小鼠的骨髓中存在CD8α + 浆细胞样DC的前体，这些前体在Flc-3配体的刺激下能够分化成熟。人类DC中与CD8α + 浆细胞样DC对应的细胞表达IL-3R和CD68，这些细胞具有很强的产生干扰素的能力。人类胎肝来源、脐带血来源或骨髓来源的CD34 + 前体细胞在Flt-3配体的刺激下能够分化为浆细胞样DC（Briere et al.，2002）。
人类能够分化为DC的CD34 + 造血干细胞在妊娠20周前的胎肝中可检测到，之后主要在骨髓中检测到。在CD34 + 、CD45RA - 的前体细胞向前体DC分化的过程中，CD34的表达逐渐消失，取而代之为开始表达CD4、CD45RA、IL3-R和MHCⅡ。不成熟的DC在刺激之后发育为成熟的DC。CpG和CD40配体能诱导前类浆状DC的成熟，进而能够诱导产生IFN-γ的Th1细胞的分化；病毒能够诱导类浆状DC的成熟，进而激活能够产生IFN-γ和IL-10的调节性T细胞。IL-3的刺激能够诱导类浆状DC的成熟，进而诱导能够分泌IL-4、IL-5和 IL-10的 Th2细胞（Liu，2002）。
6.NK细胞发生
胚胎期的NK细胞由共同淋巴前体细胞发育而来。胚胎期成熟的NK细胞具有胎肝和胸腺两种来源，胎肝中NK细胞的前体细胞仅能分化为成熟的NK细胞，而胸腺中NK细胞的前体细胞能分化为成熟的NK细胞和T细胞。成年期NK细胞的前体细胞存在于骨髓中。
基质细胞分泌的IL-15是促进NK细胞前体向NK细胞分化的主要生长因子。在小鼠中，E14的胎肝中就有NK前体细胞的存在。这些前体细胞表达NK1.1和CD94，随后表达Ly49E受体，Ly49E受体识别非经典的MHC抗原。大部分胚胎NK细胞结合Qa1四聚体。出生后，Ly49E受体的表达明显降低。Ly49受体的其他家族成员（Ly49A、C1D、G2和H）主要在胚胎期和出生后1周表达。
胚胎胸腺中的NK细胞源于具有双向分化潜能的T/NK前体细胞（Leclercq et al.，1996）。在体外IL-15刺激的条件下，这些双向前体细胞能够发育为成熟的NK细胞。分析E14胚胎胸腺来源的NK前体细胞发现，CD94和NKG2的表达早于Ly49E。小鼠骨髓中的NK细胞来源于两群不同的造血干细胞，其中一群的表型为Scal1 + c-Kit + CD34 high Ftl3 high ，这群细胞同时具有向淋巴系和髓系分化的能力。另一群细胞的表型为Scal2 + c-Kit + CD44 high HSA int ，这群细胞占全部骨髓细胞的1%，而且这群细胞不表达 Ly49、CD2、B220、Gr1、CD11b、NK1.1、CD4、CD8 和 CD3。
人类CD56 + NK细胞来自胎肝、脐带血和成年个体的骨髓。CD34 + Ftl3 + c-Kit + NK前体细胞向CD34b righ t IL-2R + IL-15R + 细胞发育需要Ftl-3和KL配体。这些前体细胞在骨髓基质细胞存在，或在 IL-2和 IL-15的刺激下能够发育为CD56 + IL-2R + IL-15R + NKR + 的成熟NK细胞（Fehniger et al.，2001）。
多能造血干细胞首先发育为共同淋巴前体细胞，之后发育为成熟的淋巴细胞。造血干细胞向T细胞、B细胞发育是一个步骤清晰不可逆转的分化过程。造血干细胞向特定谱系分化伴随着基因表达谱系的改变。然而，这种遗传改变的具体机制尚不完全清楚，因为这依赖于多种因素的作用。这些因素包括：黏附分子和趋化因子受体所形成的细胞微环境；对于前体细胞自我更新和分化所需的生长因子；提供活化或抑制信号的细胞因子。
1.B细胞发生
小鼠B细胞来源于卵黄囊和胚胎的造血干细胞。在E12时，造血干细胞迁移到胎肝，这些细胞中包含1 600~2 000个抗体产生细胞的前体。在E15时，这些前体细胞迁移到骨髓，然后在骨髓分化成熟。这些B细胞表达细胞分化抗原，包括细胞表面的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M 和 IgD，以及编码特异性 B细胞受体（Bcellrecepter，BCR）的 V 基因的重排。早期骨髓中的一部分B细胞前体细胞并不表达Ig受体，而是表达 μ 基因的重链，这些细胞的 V 基因并没有重排，这种细胞叫作前B细胞（pre-B），代表B细胞由前体向成熟分化的一个阶段。大量研究表明，B细胞的发生是一个逐步进行的过程，每一步都表达许多细胞标志、Ig基因及特异的转录因子。B细胞的发育包括以下几个阶段：来自淋巴前体细胞的pro-B细胞，发育为分化能力很强的、体积较大的pre-B-1细胞，进一步发育为体积较小的pre-B-2细胞，pre-B-2细胞接着分化为不成熟的B细胞，最终发育为成熟的B细胞。小鼠成熟的B细胞可以分为两群：表达CD5的B-1细胞，主要产生多反应性IgM抗体；CD5 - 的B-2细胞，主要产生针对外来抗原和病原体的特异性抗体，这两群细胞都来源于共同淋巴前体细胞。
小鼠E12时，多能造血干细胞从胚脏壁迁移到胎肝。从胚胎期直到出生后1周胎肝和脾脏是B细胞发生的主要器官。B细胞来源于Scal low c-Kit low IL-7Rα + 的共同淋巴前体细胞，在E14时，可以在胎肝中发现这群细胞，这群细胞能够产生所有淋巴系来源的细胞（Mebius et al.，2001）。
B细胞从多能前体细胞的分化是一个分步进行的过程，每一步会表达特定的抗原及重排 V 基因。pro-B细胞表型为B220 + c-Ki + CD43 - TdT - ，而且表达V pro-B受体，它们来源于向B细胞命运决定的前体细胞。V pro-B受体对于B细胞的进一步分化发挥重要作用。pro-B细胞分化为pre-B-1细胞，pre-B-1细胞表型为CD43 + B220 + c-Kit + VpreB + ，并且 V 基因的D和J片段重排。介导 V 基因重排的 RAG1 和 RAG2 基因在pro-B细胞表达。与胎肝中的pre-B-1细胞不同的是，骨髓中的pre-B-1细胞不表达TdT。pre-B-1细胞进一步分化为pre-B-2细胞，pre-B-2细胞是体积大持续分裂的细胞，已经完成了 V （ D ） J 基因的重排，并且表达 μ重链。在pre-B-1阶段RAG的活性显著降低，pre-B-2细胞开始重排编码κ和λ轻链的基因，使得IgM开始表达。在这个阶段RAG的活性重新升高，CD43不再表达。这些细胞分化为不成熟的B细胞，表型为B220 + sIgM + 。关于CD5 + B1细胞的发育目前了解较少。CD5 + B1细胞可能来源于B2细胞自身抗原介导的CD5的上调。
人类免疫系统在出生时已经充分发育。妊娠期胎肝和脾脏中超过90%的B细胞是 CD5 + 。胚胎CD5 + 的B细胞前体被认为来源于卵黄囊、网膜和胎肝。产生B细胞的造血干细胞在胎肝、脐带血和随后的骨髓中存在。与小鼠类似，人类B细胞的发育也是一个受基因调控的步骤分明的过程，表现为调控基因的表达、特定膜表面抗原的出现与消失、Ig受体基因的重排、BCR相关信号分子的表达。关于人类B细胞的分化一般认为，CD38 + B细胞前体来源于CD35 + 多能造血干细胞（Ghia et al.，1996）。从这些前体细胞产生表达CD10和CD19的pro-B细胞。pro-B细胞表达由两个同源基因 VpreB 和λ5编码的轻链受体代偿蛋白。pro-B细胞的 V H 和 V L 基因还没有重排，但是已经开始表达介导 V 基因重排的酶，如RAG1和RAG2。pro-B细胞向pre-B-1细胞的分化伴随着 V H D-J 基因的重排和CD29及mb-1的表达。下一个发育阶段，pre-B-1细胞产生很多 V （ D ） J 的 μ链，并且表达CD10和CD19，此时，pre-B-1细胞下调 CD34、RAG和TdT的表达。pre-B-2小细胞中，CD34不再表达， V L 基因的重排完成，IgM-CD79复合体开始在表面表达。
一些转录因子（如 Ikaros、E47、E12、EBF、BSAP、PAX-5和PU.1）的表达对于共同淋巴前体细胞的存活和B细胞的分化是必需的。
Ikaros 基因编码一个锌指结构的转录因子，是B细胞谱系发育的一个主要调控因子。但是 Ikaros 敲除不仅造成B细胞缺失，还会引起T细胞、NK细胞和DC发育缺陷。 Ikaros 突变小鼠缺乏胚胎期的B1细胞和成年期的B2细胞，B细胞的发育被阻滞在胚胎和出生后的造血干细胞阶段（Georgopoulos et al.，1994）。在B细胞分化的很多阶段， Ikaros 基因对许多基因具有调控作用。 Ikaros 能够结合到TdT和 λ5 基因的启动子区域， Ikaros 还能结合到 pre-VB1 和 pre-VB2 基因的5′调控区域。
转录因子E2A和EBF在B细胞发育的早期阶段同样发挥非常重要的作用。由于可变剪切的作用，E2A编码E12和E17两个蛋白。E2A不是B细胞特异的转录因子，但是由于缺乏RAG1、RAG2和 pre-B-2受体的表达，E2A敲除小鼠 B细胞的发育被完全阻滞在pro-B阶段。EBF是B细胞的发育中另一个重要的调控因子。EBF突变，小鼠B细胞的发育被阻滞在pro-B阶段。
EBF是B细胞特异的转录因子，以同源二聚体的形式发挥作用。在λ5、V-pre-B-1、V-pre-B-2、B29和mb1的启动子区域都有EBF的结合序列。人类V-pre-B的启动子区域有三个EBF结合位点。
人类B细胞中，E47调控 MB-1 和 B29 基因的表达。
B细胞特异的转录因子BSAP调控B细胞很多发育阶段膜抗原的表达。CD19启动子区域有BSAP的结合位点，因此BSAP可能调控CD19的表达。类似地， CD72 基因的启动子区域有BSAP和PU.1的结合位点。与BCR相关的CD22启动子区域有BSAP和NF-κB的结合位点。
PAX5是向B细胞谱系发育的另一个必需的转录因子。缺失PAX5导致B细胞的发育阻滞在pre-B和不成熟B细胞阶段。在PAX5缺失的小鼠中，pro-B细胞能够表达CD43、c-Kit、HAS和IL-7受体，但是不能表达CD25和BP-1。而且，这些细胞还没有进行 V （ D ） J 重排。在胚胎期PAX5敲除导致胎肝B细胞的发育阻滞在pro-B阶段。而PAX-5敲除小鼠的造血干细胞保持了一定的淋巴细胞分化的潜能。在B细胞成熟的晚期阶段，PAX-5与CD19的表达及细胞膜表面IgM向IgE的转化有关。在CD19和IgE的启动子区有PAX5的结合序列（Nutt et al.，1999）。由于这些转录因子的DNA结合序列在B细胞分化中表达的许多基因的启动子区域都存在，因此这些转录因子可能存在一定的冗余。
2.T细胞发生
所有脊椎动物的T细胞都来源于共同淋巴前体细胞（common lymphoid progenitor，CLP）。 Ikaros 基因家族在CLPs的分化中发挥重要作用。 Ikaros 基因敲除小鼠缺失T细胞及其他CLPs来源的细胞。CLPs迁移到胸腺发育分化为成熟的T细胞，T细胞的产生严格受到非淋巴细胞的调控。高等脊椎动物中，胸腺的发生可分为5个阶段：①胸腺原基的形成；②CLPs迁移到胸腺；③胸腺细胞的增殖；④胸腺细胞在胸腺不同区域的迁移；⑤阴性选择造成的胸腺细胞的凋亡及成熟T细胞迁移到外周淋巴器官。
小鼠胚胎胸腺中，E11~15之间T细胞有一个大量的扩增期。在这个时期，未分化的T细胞位于皮质区，不表达CD3、CD4和 CD8分子。随后，它们开始表达 Pgp-1、Thy1、CD5和CD25分子。在E13时，在RAG的作用下CD4 - CD8 - 细胞（双阴性细胞）开始重排编码 T细胞受体（T cell recepter，TCR）的基因。小鼠E14时，Vγ和Vδ基因完成重排，CD3基因开始表达。包含有Vγ/δ和CD3的TCR异源二聚体在E14~15的胸腺皮质区开始表达。 Vβ 和 Vα 基因分别开始在 E16~17开始表达（Snodgrass et al.，1985）。E17~18时，双阴性细胞在皮质区进行阳性选择。从E18至小鼠出生，这些阳性选择的细胞在髓质区进行阴性选择，发育为成 熟的TCR high CD4 + CD8 - 或TCR high CD4 - CD8 + T细胞，这些细胞迁出胸腺进入外周淋巴器官。
人类胸腺在妊娠第6周发生于第三咽囊。最初的T细胞前体高表达CD34和CD45RA，不表达 CD38、CD2和CD5分子。早期的CD34 + CD38 - 的胎肝细胞分化为 CD4 + CD3 - CD7 - 和CD4 - CD3 - CD7 - 两个亚群。接下来，这些细胞开始表达CD2和CD1a，此时，TCR基因开始重排。CD34 + CD1a + T细胞分化为表达CD4和CD8α的双阳性细胞，这些双阳性细胞进入阳性选择过程，经过阳性选择的T细胞表达活化标志（CD69和CD27），接下来CD34 + CD1a - T细胞进行TCRVβ的重排（Plum et al.，2000）。
3.γ/δT细胞发生
淋巴组织中一小部分T细胞表达Vγ和Vδ，这群细胞在很多物种中存在，称为 γ/δT细胞。γ/δT细胞行使多方面的功能，包括与α/βT细胞共同介导超敏反应、分泌细胞因子、Ig类别转换、非MHC限制的细胞毒作用、抗病菌反应等。
小鼠E14时胸腺中就能检测到γ/δTCR的转录产物。小鼠胚胎胸腺中γ/δT细胞不同的亚群是按照一定的顺序 出现的。γ/δT细胞在小鼠的皮肤、肠道、肺脏及雌性生殖器官中存在（Heilig et al.，1986）。胚胎期不成熟的胸腺 Vγ3 low HSA high T细胞发育为成熟的Vγ3 high HSA low T细胞。这些细胞在胚胎胸腺和成年鼠的皮肤中存在，表达NK细胞的Ly49E和CD94/NKG2抑制性受体。因为α/βT细胞并不表达NK细胞的抑制性受体，且在α/βTCR和β2敲除的小鼠中 γ/δT细胞能够正常发育，表明γ/δT细胞并不是来源于与α/βT细胞共同的前体。γ/δT细胞在胸腺外也能产生，因为在裸鼠的肠道中有大量γ/δT细胞的存在。
人类胚胎6~8周，即胸腺原基出现之前，就有表达γ/δ TCR和CD3的细胞出现（McVay et al.，1998）。妊娠6~9周原肠中有 V 基因的表达，随后在胚胎胸腺中有 V 基因的表 达，这说明人类一些γ/δT细胞是胸腺外来源的。
4.NKT细胞发生
小鼠体内有一群表达α/βTCR和NK1.1的细胞，被称为NKT细胞。NKT细胞表达由Vα14和Jα28构成的Vα恒定链。Vα可以与Vβ8、Vβ7或Vβ2组合。尽管大部分α/βT细胞来源于E15的胸腺，NKT细胞来源于胸腺之外。E9.5的胚胎和E11.5~13.5的卵黄囊和胎肝中有Vα14的表达，这些细胞表达 Vα14、Vβ8及 CD3。NKT细胞来源于E8.5~9的主动脉-性腺-中肾区（aorta-gonad-mesonephros，AGM），随后迁移到胎肝，至E15迁移到胸腺（Makino et al.，1996）。
（梁占锋 赵勇）