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在胚胎发育约15日，卵黄囊、体蒂和绒毛膜处的胚外中胚层间充质细胞增生成为细胞团，形成血岛（blood island）（图1-3-1）。由成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor 2，FGF-2）诱导形成的造血成血管细胞，是血细胞和血管细胞的前体细胞。血岛中央细胞分化成为原始血细胞，即造血干细胞，周边细胞变扁成为成血管细胞（angioblast），在血 管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导下增殖形成内皮细胞，相邻内皮细胞在VEGF、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和转化生长因子 β（transforming growth factorβ，TGF-β）等的作用下，围成内皮细管，形成原始血管。原始血管以出芽形式相互连通，逐渐形成胚外毛细血管网。人胚胎第18~20日，胚体内间充质出现许多裂隙，裂隙表面细胞分化成为内皮细胞，融合形成胚内毛细血管网（图1-3-1）。胚胎第3周末，胚内胚外毛细血管网相互连通，改建形成原始血管通路，即原始心血管系统，胚胎第4周末，心脏开始跳动，出现定向的功能性血液循环（Brand，2003；Cai et al.，2003；Harvey，2002）。
图1-3-1 胚内毛细血管网的形成
胚体早期的血管在结构上不能区分动、静脉，随着内皮细管周围间充质分化形成血管中膜和外膜而逐渐形成动脉和静脉特征结构。
原始心血管系统左右对称，由心管、动脉、静脉组成。
1.心管
原始心血管系统的心管位于前肠腹侧，开始为1对，称为左右心管，于第4周合并成一根线性心管。
2.动脉
胚体内最早出现的动脉为左右原始主动脉，位于脊索两侧，头端分别与左右心管相连。原始动脉根据所处位置不同可分为腹主动脉、背主动脉、弓动脉。腹主动脉位于前肠腹侧，与心管头端相连，左右各一，心管融合时，左右腹主动脉的近心端合成动脉囊。背主动脉位于原始消化管背侧，左右各一，以后从咽至尾端合成一条血管，沿途发出许多分支；腹侧发出数对卵黄动脉，分布于卵黄囊壁；分出一对脐动脉，经体蒂分布于绒毛膜；数对节间动脉从背侧发出，穿行于体节之间。两侧还发出许多其他分支。
3.静脉
静脉早期也呈左右对称，胚胎5周左右静脉系统主要包括前主静脉（anterior cardinal vein），左右各一，收集上半身血液；后主静脉（posteriorcardinal vein），左右各一，收集下半身血液；两侧的前、后主静脉分别合成左右总主静脉，分别开口于心管尾端静脉窦左右角；卵黄静脉和脐静脉各一对，分别来自卵黄囊和绒毛膜，均与静脉窦相连。
上述原始心血管形成3个早期循环通路，即胚体循环、卵黄囊循环和脐循环。
胚胎心脏是胚胎成熟过程中第一个出现生命迹象并发挥作用的器官，心脏发育起自于胚胎头侧，口咽膜头端的脏 壁中胚层，该区域称生心区（cardiogenic area）。生心区前方为原始横膈。心脏前体细胞从原条迁移形成中胚层的过程 中，向头端聚集，形成新月形生心区，称心半月（cardial crescent）、生心中胚层（cardiogenic mesodrem）或第一生心区（first heart field）。研究发现第一生心区细胞向左心室及部分心房贡献细胞；在其背侧另有一生心区称第二生心区（second heart field），第二生心区向动脉端贡献细胞至流出道（outflow tract）和右心室，向静脉端贡献细胞至静脉窦和心房（高英茂等，2015；Kelly et al.，2014；邹仲之 等，2013；Bruneau，2013；刘厚奇 等，2012；Kelly et al.，2002）。
人胚胎发育到第18、19日时，位于口咽膜头端的生心区开始出现腔隙，称围心腔（pericardial coelom）（图 1-3-2）。围心腔腹侧中胚层细胞聚集成前后纵行，左右排列的一对细胞索，称生心板或生心索（cardiogenic cord）。由于神经系统向头侧迅速生长，超过生心区，出现头褶，随着头褶的发生，胚体头端向腹侧卷曲，原位于口咽膜头端的围心腔、生心板逐渐转向前肠（foregut）腹侧，原位于围心腔腹侧的心管转向背侧。与此同时，生心板出现空腔，逐渐形成左右心管。原始横膈从生心区头端转至尾端。
图1-3-2 围心腔的形成
随着侧褶的发生，胚胎22日时，左右心管逐渐向中线靠近，融合成一条线性心管（linear cardiac tube），而其头端未发生融合，呈分支状（图1-3-3）。同时，围心腔不断扩大，向心管背侧扩展，使心管背侧与前肠之间的间充质逐渐变窄，形成心背系膜（dorsalmesocardium），将心管悬于围心腔背侧壁。随后系膜中部逐渐退化消失，心管中段与围心腔背侧壁分开，形成左右互通的孔道称心包横窦（transversesinus），而头端和尾端仍留有心背系膜。当左右心管融合时，血管内皮成为心内膜的内皮层，心管周围中胚层增厚，发育成为心肌外套层（myoepicardialmantle），将来分化成为心肌膜和心外膜。这一时期的心管由内皮细胞和原始心肌膜及二者之间的心胶质（cardiac jelly）构成，心胶质后来分化为内皮下层、内膜下结缔组织及心肌膜。此时围心腔发育成心包腔，原始横膈发育成膈肌。
心管头端与动脉相连，尾端与静脉相连，两端固定于心包腔上。由于心管各段增殖速度不同，原始心管先后出现4个膨大，从头端到尾端依次为心球（bulbuscordis）、心室（ventricle）、心房（atrium）、静脉窦（sinusvenosus）（图 1-3-4）。心球头端与动脉干（truncusarteriosus）相连，动脉干又与弓动脉（aortic arch）相连。静脉窦分为左右两个角，分别连接同侧脐静脉（umbilical vein）、总主静脉（common cardinal vein）和卵黄静脉（vitelline vein）。
图1-3-3 分支状线性心管
图1-3-4 原始心管的构成
在原始心管发育成为心脏的过程中，由于心管两端固定，其游离段生长速度远快于心包腔，使心管弯曲成“U”形，称球室袢（bulboventricular loop），凸面向右、前和尾侧。不久，心房渐渐离开原始横膈，位置逐渐移至心背侧头端，稍偏左。静脉窦也随之游离出来，位于心房背面尾端，经窦房口（sinuatrial orifice）连通心房。此时心脏外观呈“S”形。原始心房由线性心管转变为“S”形心管的过程称心脏环化（heart looping）或心脏成袢。
心房由于受到前方心球和后方食管的限制而向两侧发育，膨出于心球和动脉干两侧。随着发育的进行，心房、心室扩大，房室沟加深，形成狭窄的房室管，心球近端向心室融合，成为原始右心室，原来的心室成为原始左心室，在左右心室之间出现室间沟。至胚胎4周末，心脏外形已初具雏形，但内部分隔仍在进行。
在心脏环化形成心脏外形前，于胚胎第4周中期（胚胎第26、27日）心脏内部开始分隔，至第5周末基本完成，心脏各部分隔与心脏环化同时进行。
1.房室管的分隔
由于胚胎第4周末心房和心室高度扩大，心房和心室间出现一缩窄环，内部借一狭窄通道相连，称房室管（atrioventricular canal）。在心脏环化过程中，房室管背侧壁和腹侧壁细胞经上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition）增生形成心内膜垫（endocardial cushion）。经两侧心内膜垫增生、融合、重塑，房室管逐渐缩短并被分隔为左右房室孔，此处心内膜局部增厚，在左房室孔形成2个隆起，右房室孔形成3个隆起，将来发育成二尖瓣（mitral valve）和三尖瓣（tricuspid valve）（图 1-3-5）。
2.原始心房分隔
于人胚第4周末，在心内膜垫发生的同时，原始心房顶部背侧壁中央出现一镰状薄膜，称原发隔（septum primum）或第一房间隔，原发隔沿原始心房背侧和腹侧壁向心内膜垫方向生长，至游离缘接近心内膜垫时留下一 孔道，称原发孔（foramen primum）或第一房间孔，此孔逐渐变小，最后由心内膜垫向上生长，封闭原发孔。
在原发孔封闭前，位于原发隔上部中央变薄出现若干小孔，小孔融合成一大孔，称继发孔（foramen secundum）或第二房间孔。
第5周末，于原发隔右侧又生长出一镰状较厚隔膜，称继发隔（septum secundum）或第二房间隔，向心内膜垫方向生长，遮盖原发隔上的继发孔。在继发隔前后缘与心内膜垫接触时，留下一卵圆形孔，称卵圆孔（foramen ovale）。卵圆孔位置较继发孔低，两孔交错，因原发隔很薄，卵圆孔左侧被其遮盖，形成单向瓣，称卵圆孔瓣（图1-3-5）。
3.静脉窦相关静脉的演变及永久左右心房的形成
胚胎第4周初，静脉窦开口于心房尾端背面，分左右两角，分别与同侧脐静脉、总主静脉、卵黄静脉相连，在窦口处有静脉瓣防止血液倒流。最初，两个角是对称的，其后由于肝的发生，使卵黄静脉和脐静脉大部分被吸收，退化成下腔静脉头端，汇入静脉窦右角；左右头臂静脉的形成使左右前主静脉尾段和右总主静脉共同形成上腔静脉，也汇入静脉窦右角，静脉窦右角血液回流大大增加，右角逐渐变大。左角血液回流减少而逐渐萎缩变小，远端变为左心房斜静脉根部，近端演变为冠状窦。
胚胎发育至7~8周时，原始右心房扩展很快，静脉窦右角随之融入右心房，构成右心房固有部（平滑部），而原始右心房则变成右心耳（粗糙部）。
图1-3-5 房室管的分隔
原始左心房最初只有两条肺静脉汇入，这两条肺静脉根部又分出左右两条属支，后来随着原始左心房扩展，肺静脉根部及其左右属支被并入左心房，形成左心房固有部（平滑部），这样即出现4条静脉汇入左心房，原始左心房则演变为左心耳（粗糙部）。
卵黄静脉起自于卵黄囊，穿过原始横膈进入静脉窦，左右各一，卵黄静脉的发生和演变均与肝的发生相关，当肝在原始横膈内迅速生长时，原卵黄静脉被分成3段：入肝前的远心段，发出分支并吻合形成门静脉；肝周围的部分卵黄静脉被并入肝内，形成肝血窦；出肝后的近心段左侧支退化消失，右侧支发育形成肝静脉和下腔静脉近心段。
脐静脉起自于胎盘，经脐带进入胚体，沿腹壁两侧穿过原始横膈进入肝内，与肝血窦相连。由于从胎盘来的血液主要从左脐静脉入肝，右脐静脉和左脐静脉近心段萎缩消失，左脐静脉远心段增粗并通过肝内静脉导管汇入下腔静脉。胎儿出生后肝内静脉导管闭锁，形成静脉韧带，左脐静脉远心段形成肝圆韧带。
胚胎早期有一对前主静脉位于胚胎头端，在胚体尾端有一对后主静脉，两侧前、后主静脉分别汇合成左、右总主静脉，分别汇入静脉窦左、右角，几对主静脉经复杂的演变，成为上、下腔静脉。
4.原始心室的分隔
胚胎第4周末，于心室底壁向内凸起，形成一条较厚的半月形肌性嵴，称室间隔肌部（muscular interventricularseptum）（图1-3-5），室间隔肌部向心内膜垫方向生长，其游离缘凹陷，于心内膜垫留下一半月形孔，称室间孔（interventricularforamen），使左右心室相通，这一状态持续到胚胎第7周末。与此同时，心球内部形成一对球嵴，对向生长融合，同时向下延伸，分别与室间隔肌部前缘和后缘融合，心内膜垫向下延伸，室间隔肌部向上生长，相互融合，形成室间隔膜部（membranous ventricular septum），成为一完整室间隔。
5.动脉干与心球的分隔
胚胎第5周，动脉干腔内的内膜下心脏神经嵴来源的细胞增殖加剧，连同心内膜向腔内凸起形成一对纵嵴，分别称左、右动脉干嵴（truncalridge）。心球内也出现一对纵嵴，分别称左、右球嵴（bulbar ridge）。之后，动脉干嵴和球嵴螺旋生长，相互连通、融合，成为一螺旋状隔板，称主肺动脉隔（aortico-pulmonary septum），将动脉干分隔成相互缠绕的两根管道，即肺动脉干和升主动脉。心球被分隔为右心室流出道动脉圆锥和左心室流出道动脉前庭。
主肺动脉起始处内膜下组织局部增厚，各形成3个隆起，并逐渐发育为主肺动脉瓣。由于心转向，肺动脉瓣出生前为1前2后，出生后变为2前1后；主动脉瓣出生前为2前1后，出生后为1前2后。
胚胎第4周，随着鳃弓的发生，6对弓动脉相继发生，起自于主动脉囊（aorticsac），在鳃弓内走向背侧，绕过前肠外侧，与同侧背主动脉（dorsalaorta）相连，于第6~8周时，相继演变成为成体动脉布局。
第1对弓动脉在第3对弓动脉出现时退化消失。
第2对弓动脉在第4对弓动脉形成后退化消失，但与其相连的背主动脉不消失。
第3对弓动脉形成后发出分支，成为颈外动脉，以分叉处为界，近侧段与主动脉囊共同形成颈总动脉，远侧段与其相连的背主动脉形成颈内动脉，第3对、第4对弓动脉间的背主动脉萎缩消失。
第4对弓动脉左右变化不同，左侧支形成主动脉弓的一段，主动脉弓近侧段来自主动脉囊左侧半，远侧段来自左侧背主动脉。右侧第4对弓动脉与右侧背主动脉、右侧第7节间动脉（right 7th intersegmental artery）共同形成右锁骨下动脉，左锁骨下动脉来自左侧第7节间动脉，动脉囊右侧半形成头臂干。
第5对弓动脉发育不全并很快退化，功能不明，若退化不全则成为罕见畸形——永存第五对弓动脉（persistent fifth aortic arch）。
第6对弓动脉左右两支各发出分支到肺芽，近侧段形成 肺动脉基部，左侧远侧段保留形成动脉导管（ductus arteriosus），右侧远侧段退化消失。
来自胎盘的富含氧和营养的血液经脐静脉进入胎儿体内，大部分血液经肝内静脉导管进入下腔静脉，小部分经肝血窦进入下腔静脉，下腔静脉还收集来自下肢、盆腔、腹腔的静脉血，由于来自胎盘的富含氧的血液量远大于来自下肢、盆腔、腹腔的静脉血，因此下腔静脉回流的血液仍为氧含量很高的动脉血。下腔静脉于右心室开口正对卵圆孔，所以回流血液大部分直接经卵圆孔进入左心房，与肺静脉回流的血液汇合，少量回流血液进入右心室。左心房血液经房室口进入左心室，并由左心室泵入升主动脉，大部分血液经三大分支分布到胎儿上肢、头、颈，以供应胎儿上半身发育所需营养和氧，仅少量血液流入降主动脉。胎儿上肢、头、颈静脉血回流到上腔静脉，注入右心房，由于上腔静脉开口正对右房室口，因而来自上腔静脉的血液几乎全部经右房室口流入右心室，泵入肺动脉干，因胎肺还未行使功能，血流阻力较大，仅少量血液（5%~10%）进入肺内，供肺的生长发育，大部分肺动脉血液（90%）经动脉导管进入降主动脉，其中小部分供应给腹腔、盆腔及下肢，其余大部分血液经脐静脉注入胎盘，与母体血液进行交换后再进入胎儿体内。右心室在胎儿期不仅要克服体循环阻力，同时要承担远较左心室大的容量负荷（图1-3-6）。
图1-3-6 胎儿血液循环
胎儿出生后，胎盘供血中断，脐静脉和静脉导管废用。呼吸运动开始进行，肺泡扩张，肺小动脉肌层退化，管壁变薄、扩张，肺循环压力下降，动脉导管废用。血液循环发生一系列变化。
脐静脉闭锁，胎儿出生第6~8周后形成肝圆韧带。
脐动脉大部分闭锁，仅靠近膀胱段演变为膀胱上动脉，其余于胎儿出生第6~8周后形成脐侧韧带。
静脉导管形成静脉韧带。
动脉导管由于肺动脉打开，大量血液经肺动脉进入肺循环，流经动脉导管血液减少，平滑肌收缩而呈关闭状态，多在出生后10~15小时达到功能关闭，80%胎儿出生后3个月动脉导管解剖关闭，成为动脉韧带。
脐静脉闭锁，下腔静脉回流血液减少，右心房压力降低，肺开始呼吸，大量血液经肺静脉回流至左心房，左心房压力远高于右心房，使卵圆孔瓣紧贴继发隔，卵圆孔呈功能关闭，出生后1年内与继发隔完全融合，达到解剖关闭，左、右心房完全分隔。
先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是胎儿期心脏及大血管发育异常所致的先天性畸形，是小儿最常见的心脏疾病。CHD中，以室间隔缺损最多见，其次为房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉狭窄、法洛四联症等。
1.室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）
是胚胎时期室间隔发育不全所致，是最常见的CHD，约占我国CHD的50%，其中40%伴其他类型心脏病，可分为室间隔膜部缺损和室间隔肌部缺损，以膜部缺损为多见，占60%~70%，为心内膜增生和伸延不良而不能与主肺动脉隔及室间隔肌部愈合所致。肌部缺损较为少见，常为肌部形成时，组织过度吸收所致，分为窦部肌肉缺损，漏斗部肌肉缺损及肌部小梁部缺损。
2.房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）
主要由于卵圆孔未闭，可由以下原因导致：①卵圆孔瓣上出现穿孔；②卵圆孔瓣过小，不能遮盖卵圆孔；③继发隔发育异常，形成过大卵圆孔，不能被正常卵圆孔瓣遮盖；④原发隔吸收过多，继发隔，卵圆孔过大同时发生，形成较大缺损；⑤心内膜垫发育不全；⑥原发隔未能与继发隔融合。
3.动脉导管未闭（patent ductus arterious，PDA）
是常见的CHD之一。胎儿时期动脉导管是血液循环重要通道，出生后15小时功能关闭，80%婴儿出生后3个月解剖关闭，出生后1年内应达到完全解剖关闭，若持续开放，致病理、生理改变，称PDA。PDA可分为管型、漏斗型（最多见）、窗型（少见）。由于动脉导管未闭，主动脉压力高于肺动脉，主动脉血液灌入肺动脉，肺循环、左心房、左心室、升主动脉血流量持续增多，左心负荷加重，左心房左心室扩大、肥厚，长期大量血流进入肺循环，肺小动脉反应性痉挛，致动力性肺动脉高压，管壁增厚、钙化，致梗阻性肺动脉高压，右心室后负荷增加，右心肥厚、衰竭。当肺动脉压力超过主动脉压时，分流减少或停止，大量肺动脉血进入体循环，出现典型的差异性发绀（differential cyanosis），即下半身青紫，左上肢轻度青紫，右上肢正常。
4.肺动脉狭窄（pulmonary stenosis，PS）
是一种常见CHD，常因动脉干分隔不均或分割后肺动脉发育异常所致。
5.法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）
是最常见的青紫型CHD，约占所有CHD的12%。1888年，EtienneFallot详细描述了该病的病理改变及临床表现。TOF主要表现为：①肺动脉狭窄；②主动脉骑跨；③房间隔缺损；④右心室肥厚。故名为TOF。
6.其他CHD
还包括异位心（ectopia cordis）、法洛三联症（trilogy of Fallot）、艾森门格综合征（Eisenmenger syndrome）、埃布斯坦综合征（Ebstein anomaly）、心脏隔膜缺如（absence of cardiac septa）、大血管易位（transposition of great vessels）、主动脉狭窄（coarctation of the aorta）、双主动脉弓（double aortic arch）及右心室双流出道（double outlet right ventricle）等（Conway et al.，2003；Chen et al.，2010；Bruneau，2008）。
（李杰 杨中州）