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妊娠初期，雌激素主要来源于卵巢黄体。随着妊娠周期的增加，胎盘类固醇激素合成功能逐步成熟，母体循环中胎盘来源的雌激素逐渐增加，到了妊娠晚期，胎盘成为雌激素的首要来源。胎盘分泌的雌激素主要为雌三醇，此外还有雌酮和17-β雌二醇。雌酮和17-β雌二醇主要由母体中含19个碳原子的雄性激素——脱氢表雄酮和雄烯二酮（C19雄激素）合成，而雌三醇主要由胎儿C19雌激素前体（16α-羟基-C19雄激素）产生。人类胎盘缺乏雌二醇合成所需要的重要酶为17α-羟化酶，因此，胎盘主要依赖于胎儿-母体HPA轴所产生的DHEAS促进雌激素前体的合成。胎儿肾上腺轴首先产生DHEAS，在肝脏DHEAS羟基化成为16α-羟基脱氢表雄酮硫酸酯（16α-OH-DHEAS），后者随脐带血进入胎盘，最后被胎盘硫酸酯酶、芳香化酶转化为雌三醇。
妊娠期间，雌激素参与维持子宫肌的静息状态，而妊娠晚期的雌激素高峰可以通过多种机制协助分娩的启动：①诱导子宫肌层上缝隙连接蛋白CX 43 的形成，协调子宫的同步收缩；②增加缩宫素受体的数量，加强缩宫素收缩子宫的作用；③增加前列腺素受体表达，促进胎膜、蜕膜前列腺素PGE 2 和PGF 2 α合成，加强前列腺素的缩宫作用；④上调肌肉收缩相关蛋白酶（肌凝蛋白轻链激酶、钙调素）增强子宫肌的收缩力；⑤通过重新排列和重组胶原蛋白以促进宫颈成熟。
妊娠初期，母体循环血液中孕激素可由妊娠黄体持续分泌。妊娠第8周以后，孕激素可由胎盘合体滋养层细胞分泌，随着胎盘合成类固醇激素的功能增强，于妊娠第10周左右，胎盘完全取代黄体合成孕激素的功能，成为孕激素的主要合成场所。不同于其他合成类固醇激素的组织（卵巢、肾上腺等），胎盘不能利用醋酸盐从头合成胆固醇，只能从血液的低密度脂蛋白（LDL）中摄取胆固醇。胎盘富含大量高活性的胆固醇侧链裂解酶（P450scc）和3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD），胎盘细胞由LDL摄取的胆固醇首先在线粒体内由P450scc将其转化为孕烯醇酮，再由3β-HSD将孕烯醇酮催化转化为孕激素。
孕激素是妊娠期间维持子宫静息状态的重要激素。“功能性孕激素撤退”是人类分娩启动区别于其他物种分娩发动的关键特征之一。在人类的分娩中，孕激素循环水平或宫内局部水平在分娩前以及分娩中均未出现降低。在妊娠各阶段给予孕激素受体（progesterone receptor，PR）拮抗剂（如米非司酮），可以增强孕妇子宫肌收缩并诱发分娩，即阻断孕激素受体可诱导子宫由静息态转向激活态，从而启动分娩过程，该现象提示孕激素受体介导的信号通路对人类妊娠的维持至关重要。人类孕激素存在两种受体亚型：PR-A（86kDa）和PR-B（116kDa），PR转录活性的改变在子宫肌层由静止状态转向活跃状态时发挥重要作用。PR是核内受体（特异的对转录起调节作用的蛋白）超家族成员之一，拥有核内受体超家族共有的功能结构域，包含DNA结合结构域、激素结合结构域、可变N-末端结构域（即转录增强结构域）。PR-B在基因转录水平调节孕激素的作用，PR-B数量降低或PR-A数量增加致使PR-A/PR-B比值增高有助于功能性孕激素撤退。另外，功能性孕激素撤退还与PR共激活因子表达水平、孕激素在局部组织的代谢水平，孕激素-孕激素受体复合物转录活性等因素有关（Patel et al.，2015）。
如前文所述，CRH由下丘脑产生、分泌，可调节HPA轴功能并且在应激过程发挥重要作用。这个由41个氨基酸组成的多肽最早从羊的下丘脑分离获得，由于其具有促进ACTH释放的作用而得名。然而，这种神经内分泌肽除存在于中枢神经系统外，还存在于肾上腺、胃肠道、肺等外周组织。1998年有学者报道，胎盘亦可产生并分泌出大量的CRH，胎盘分泌的CRH主要进入母体血液，只有少量可以通过胎盘进入胎儿体内。胎盘CRH的分泌量随妊娠的进行而迅速增加，母体血浆CRH在妊娠早期接近正常水平，从妊娠中期开始明显升高，而妊娠后期呈指数增加，分娩时达到高峰，分泌量几乎是非妊娠期妇女血浆中CRH浓度的1 000倍，分娩后24小时恢复正常。虽然妊娠中胎盘能分泌大量的CRH，但母体血浆中存在CRH结合蛋白（CRH-BP），CRHBP与CRH结合后，CRH的生物活性丧失，从而保护母体使其免受妊娠期显著增加的CRH的影响。直到分娩前4~6周，CRH-BP开始下降，有利于CRH在分娩时发挥作用。
这些在妊娠晚期及分娩过程中显著升高的CRH虽然对于母体HPA轴的激活并无影响，但其可刺激胎儿ACTH和皮质醇的分泌。成熟的胎儿肾上腺可以分泌大量糖皮质激素，促进胎盘中CRH的表达、分泌，而部分胎盘源性CRH进入胎儿血液又能进一步激活胎儿HPA轴，促进糖皮质激素的合成。早产孕妇血液中游离的CRH的含量较同孕周未临产孕妇显著增加。因此目前认为CRH可能是调节孕周长短和分娩启动的“胎盘钟”（Smith，2007）。
CRH受体在人类羊膜、合体滋养层细胞及临产子宫肌细胞中都表达。CRH及其家族相关肽：UrocotinⅠ、Ⅱ、Ⅲ，通过两种受体CRHR 1 和CRHR 2 激活不同的下游信号通路，进而对胎盘激素的合成和分泌起到重要调节作用。有研究表明，CRH能够促进胎盘胎膜前列腺素的表达，亦参与抑制孕激素的生成；还有研究发现，不同CRH受体在胎盘通过对COX-2的不同调节，以及在绒毛膜通过对PGDH的不同调节，能精细调控组织局部的前列腺素浓度。
CRHR 1 /CRHR 2 比例的失衡，可能改变宫内组织前列腺素合成和代谢的特性，这又表明CRH促进子宫由静息态向收缩态转变。有研究报道CRH能够以旁分泌和自分泌方式促进胎盘雌激素的合成，抑制胎盘孕激素的合成。CRH能调节胎盘激活素A的分泌，从而调节胎盘的免疫和内分泌功能。CRH诱导妊娠晚期子宫肌中炎性因子的产生，趋化因子和促炎性细胞因子的增多可帮助单核细胞的招募，进而导致局部炎性微环境的建立，有利于分娩的诱发。同时CRH通过刺激NO合成酶的活性从而诱导胎儿-胎盘循环系统的血管舒张，调控胎儿肾上腺DHEAS的合成，刺激胎儿HPA轴，促进肾上腺皮质激素的分泌，进而利于胎儿肺部成熟。此外，CRHR 1 和CRHR 2 还介导了妊娠期不同阶段CRH对子宫肌的双重效应：①CRHR 1 主要通过激活AC/cAMP通路，维持了妊娠期间子宫肌的舒张状态；②而在妊娠晚期，CRHR 2 受体的磷酸化激活了PKC/IP 3 、ERK1/2及RhoA/ROCK通路，增加了肌球蛋白轻链MLC20的磷酸化，进而促进了子宫肌的收缩（Vannuccini et al.，2016）。
胎膜包含外层的绒毛膜和内层的羊膜。羊膜由单层梭形内皮细胞构成，厚50~500μm，它包绕新发育的胚胎，内衬于宫腔内。外层的绒毛膜细胞相对厚些，由来源于卵黄囊和尿囊的滋养细胞构成，卵黄囊和尿囊后期发展成绒毛小叶。滋养层紧贴母体的蜕膜层，被富含Ⅳ型胶原蛋白的子宫内膜包埋。羊水不断冲刷羊膜以保证其湿润，同时可保护生长发育中的胎儿免受机械振动带来的损伤。绒毛膜作为调节中枢，调节胎儿营养供给，通过母胎界面实现代谢物交换的交换，以达到提供免疫保护，维持结构稳定和产生激素的目的（Challis et al.，2000；Menon et al.，2016）。
胎膜富含两种主要的甘油磷脂——磷脂酰肌醇和磷脂酰乙醇胺（phosphatidylinositol and phosphatidylethanolamine）。随着妊娠的发展，迅速增加的雌激素水平增加了胎盘中富含花生四烯酸的甘油磷脂的存储。胎膜中甘油磷脂在一系列胎膜脂酶（磷脂酶A 2 和磷脂酶C）的作用下释放花生四烯酸，游离花生四烯酸在COX的作用下转化成PGH 2 ，后者在一些特殊合酶的作用下进一步转变成 PGE 2 、PGF 2α 、PGI 2 、PGD 2 和血栓素等一系列前列腺类物质。前列腺素（PGs）在分娩中发挥重要作用，在子宫开始收缩、宫颈口打开过程中也发挥重要作用。
许多因素参与PGs的表达。如前文所述的孕激素可降低PG的浓度，雌激素、炎性因子和CRH均可升高PG的浓度，因此分娩前和分娩过程中子宫肌和胎膜中的PG的含量均增加。妊娠晚期胎盘来源的缩宫素可直接诱发子宫肌收缩，并直接上调PG的产生，尤其是蜕膜中PGF 2α 的产生。反过来，PGF 2α 主要是在母体蜕膜中产生，并上调子宫肌中缩宫素受体缝隙连接的表达，它们可相互作用并最终促进子宫的收缩。PGE 2 和PGF 2α 也可由其他的子宫组织产生，足月和分娩时，PGE 2 和PGF 2α 在羊水中的含量均增加。以从足月妊娠的胎膜组织为研究对象的研究显示：PGE 2 的释放显著增加，COX-2的表达增加。PG的代谢在维持子宫肌局部有活性的PG水平中发挥重要作用。PGE 2 和PGF 2α 在PGDH的作用下代谢为PGI 2 和血栓素，两者均无活性，PGDH受子宫组织的调控。在子宫内组织中，COX-2的mRNA和蛋白水平在足月妊娠和分娩过程中均升高，羊膜来源的因子通过刺激和维持COX-2的转录，导致COX-2 mRNA的累积，并增加分娩启动、维持直至分娩结束过程中的酶活性一系列过程，从而参与分娩相关的COX-2的上调。促炎性细胞因子也可诱发羊膜、绒-蜕膜、子宫肌细胞中COX-2的表达。PG水平的增加被认为是人类分娩的重要一步，是足月分娩和早产分娩的终末点。
胎膜的生长伴随着胚胎及胎儿的生长发育。羊膜包绕着胚胎存在，并在妊娠14~16周与绒毛膜融合。这一结构通过MMPs和组织特异性抑制物的介导，重塑羊膜的细胞外基质（ECM），使胚胎外腔消失，并最终实现与绒毛膜的融合。在妊娠过程中，虽然胎膜细胞的有丝分裂速率降低，但是胎膜细胞的持续分化能力依然存在。胎膜具有多功能性，可在妊娠期通过调节母胎间交换，以多方面调节胎儿的健康。随着妊娠晚期胎儿接近成熟，胎膜细胞会启动生理性老化，功能降低。胎膜的这种变化就像生命的终末期，这种功能的降低可被看成是最终分娩的准备阶段。
胎膜细胞的持续分化通过促进细胞衰老相关分泌表型（SASP）形成，导致端粒依赖细胞的衰老。复制性衰老是一种端粒依赖进程，是衰老相关的一种机制，参与由各种内、外源性因素引发的细胞周期阻滞。端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段富含鸟嘌呤的DNA-蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。妊娠早期端粒长度的精确调节和端粒酶的作用机制尚不明朗，有研究人员发现，19周以后端粒缩短的速度增加，随着孕周的增加，从妊娠22周到妊娠41周，端粒的长度从18kb缩短至7kb。
有研究表明，与未临产相比，临产组胎膜样本会出现一些标志物升高。①圆形线粒体和内质网（ER）的肿胀；②染色质固缩；③p38-促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）的表达及活性可受到高迁移率族蛋白B 1 （HMGB 1 ）重组体的调节而增强；④细胞中衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）表达增加。除此之外，SASP的特征是促炎性细胞因子、趋化因子、生长因子及MMPs参与的无菌性炎症反应。跟足月未临产组相比，足月分娩组的羊水中含有更高浓度的促炎性细胞因子和趋化因子。相反，足月分娩时，羊水中跟促细胞生长相关的SASP标志物表达减少。还有研究报道通过体外培养来源于足月未分娩的胎膜块和原始的羊膜上皮细胞，他们发现氧化应激加速端粒变短和衰老。与足月未分娩组相比，足月分娩组羊水中端粒消耗体的含量明显增加。氧化应激可使羊膜细胞中的端粒变短，这些游离的DNA碎片被称之为损害相关细胞分子标志物，可诱发促炎性细胞因子的释放（Menon et al.，2016）。老化的胎膜细胞促进胎膜最终信使功能的发挥，启动并参与分娩的整个过程。如激活蜕膜，导致功能性孕激素的撤退，最终导致子宫肌炎性通路的形成，诱发分娩启动，进一步促进子宫的收缩和宫颈口的打开，最终使得胎儿娩出。
（陈自喜 倪鑫）