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Sir Graham（Mont）Liggins和 Geoffrey Throburn在对绵羊和山羊的研究中发现，胎羊可能通过其下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis，HPA 轴）的发育、成熟，使得肾上腺产生足量的糖皮质激素，后者导致孕酮水平的撤退进而启动分娩的发生。在这个神经内分泌网络中，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）是始动者，其经垂体门脉血管作用于垂体，刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），刺激肾上腺分泌糖皮质激素，后者作用于胎盘促使孕酮转化为雌激素，从而导致孕酮的水平降低。不同种类的动物分娩都与胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育成熟有关。近来年的研究表明，人类分娩启动也与下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育成熟密切相关。母体胎盘分泌的CRH可少量透过胎盘进入胎儿血液循环，联合胎儿下丘脑合成分泌的CRH共同作用于胎儿腺垂体，引起ACTH的释放，而ACTH可以促进胎儿肾上腺的发育和分泌功能（孙刚，2001）。
近年来，有关妊娠期间胎儿肾上腺发育的研究有了较大的进展。胎儿肾上腺的体积较大，主要为皮质，髓质部分不明显。皮质从外向内分为永久带（definitive zone）、过渡带（transitional zone）和胎儿带（fetal zone）（Ishimoto et al.，2011），其中以胎儿带为主，且胎儿带的内分泌功能最强。
胎儿肾上腺皮质分泌的激素与成年期有所不同，在妊娠早/中期，胎儿肾上腺皮质主要分泌一种雄激素——脱氢表雄酮硫酸酯（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS），也可分泌少量的糖皮质激素等。而DHEAS是人类胎盘雌激素合成的前体，它通过脐带血转运到胎盘，是胎盘雌激素前体的重要来源，因此胎儿肾上腺通过提供雌激素合成的前体而参与了妊娠的维持。在妊娠晚期，胎儿肾上腺合成和分泌糖皮质激素的量逐渐增加，糖皮质激素一方面参与了胎儿肺、胃肠道、肝等脏器的成熟；另一方面，糖皮质激素通过脐带血转运到胎盘，调节胎盘的内分泌功能，进而参与分娩启动过程。
从肾上腺的结构发育来看，在妊娠早期，胎儿肾上腺细胞已具备内分泌细胞的特征。胎儿肾上腺可提供胎盘雌激素合成的前体（DHEAS），而胎盘雌三醇合成前体的90%来源于胎儿，因此，母体血雌三醇的水平可判断胎儿肾上腺的功能发育情况。研究发现，妊娠第8周时，母体血中就可检测到雌三醇，提示此时胎儿肾上腺已经具有合成脱氢表雄酮的功能。12周时，母体血中雌三醇的水平增加了近100倍，根据母体雌三醇的水平，推算出在妊娠中期时，胎儿肾上腺每日分泌的DHEAS约100mg，在足月时每日的分泌量可达到200mg，由此可见，胎儿肾上腺具有极强的DHEAS合成能力。
除了可产生DHEAS，在胎儿发育的不同时期，肾上腺是否还具备产生其他的类固醇激素（如糖皮质激素）的能力呢？对胎儿脐带血中各种类固醇分析结果表明，在妊娠10~20周，胎儿脐带动脉血中的皮质醇、皮质酮和醛固酮均高于静脉血，提示这些类固醇来源于胎儿本身。给妊娠16周的胎儿肾上腺灌流孕酮，孕酮可被转化为皮质醇，但仅灌流胆固醇时，在灌流液中不能检测到皮质醇，提示此时的胎儿肾上腺可利用孕酮合成皮质醇，但不能利用胆固醇合成皮质醇。妊娠20周的胎儿肾上腺灌流皮质酮，皮质酮可被转化为醛固酮，这说明在妊娠早/中期胎儿肾上腺具有利用孕酮等合成糖皮质激素和盐皮质激素的能力。到妊娠晚期（28周以后）胎儿肾上腺的永久带和过渡带开始表达3β-羟类固醇脱氢酶，此时，胎儿肾上腺可用胆固醇合成糖皮质激素和盐皮质激素。由于肾上腺的进一步发育，妊娠晚期时，胎儿肾上腺合成糖皮质激素的能力也随着妊娠而逐步增强。妊娠不同阶段，胎儿肾上腺结构和功能发育所表现的合成各种甾体激素能力的差别具有重要的生理意义。众所周知，糖皮质激素是胎儿器官发育与成熟的关键激素，但若胎儿过早地暴露于高浓度的糖皮质激素，却可抑制其组织生长。
妊娠早/中期胎儿肾上腺产生少量的糖皮质激素对垂体产生负反馈抑制作用，使胎儿肾上腺增生和分泌雄激素的功能控制在适当的水平。而妊娠晚期，胎儿肾上腺所产生糖皮质激素的逐渐增多则有以下作用：①可促进胎儿肺、胃肠等器官的成熟，使胎儿适应宫外生存环境；②糖皮质激素通过调节胎盘内分泌功能，从而促进分娩启动。妊娠期间，胎儿肾上腺所产生的雄激素（DHEAS），是胎盘雌激素合成的前体，随着妊娠的进展，胎儿产生DHEAS的能力逐步增强，使得胎盘雌激素的和合成量也逐渐增加，而雌激素既是维持妊娠的关键激素，也是激活子宫、启动分娩的关键激素。由此可见，胎儿肾上腺发育在妊娠维持、胎儿生长发育中起到重要作用（Ishimoto et al.，2011）。
如前文所述，糖皮质激素作为HPA轴重要的效应激素在妊娠分娩的过程中发挥着极其重要的作用。妊娠期母体应激刺激胎盘分泌CRH，进而造成母体中血皮质醇浓度（啮齿类动物是皮质酮）比胎儿体内要高很多，但其不能通过胎盘到达胎儿。妊娠期间胎盘中糖皮质激素代谢酶11β-羟类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）作为胎盘屏障，可阻止胎儿免受母体大量的皮质醇影响。11β-HSD的两种形式11β-HSD 1 和11β-HSD 2 ，分别表现为还原和氧化作用，促进皮质醇与其无活性代谢产物可的松之间的相互转化。11β-HSD 2 是保护胎儿免受母体皮质醇影响的重要屏障。妊娠晚期，胎儿循环和羊水中皮质醇浓度增加，已被证实大都来源于胎儿的肾上腺。
胎儿肾上腺类固醇的生物合成率非常高，母体胎盘分泌的孕酮进入胎儿后，经肾上腺的羟化反应处理即可产生多种皮质类固醇，包括去氧皮质醇、皮质酮、皮质醇和醛固酮等。妊娠中期胎盘11β-HSD 1 使母体皮质醇形成并通过胎盘进入胎儿体内，这种胎盘衍生的皮质醇可抑制胎儿垂体的ACTH释放。足月时，胎盘雌激素升高，刺激11β-HSD 2 活性使母体通过胎盘产生的皮质醇转变为无活性的皮质素，使胎儿体内皮质醇下降，胎儿ACTH释放增加，促使肾上腺成熟进而合成皮质醇。在山羊妊娠过程中，胎羊皮质醇影响和胎盘的类固醇激素的生成，导致孕酮水平下降，雌激素水平升高，这一改变依赖于胎盘17α-羟化酶的活性。这也是人类妊娠和山羊妊娠最大的差异性，人类胎盘中该酶的活性在妊娠晚期并未被激活。
正常妊娠晚期，胎儿皮质醇分泌增多，可促进胎盘分泌CRH，使其在临产前达到高峰，进而启动分娩。研究统计发现，足月临产胎儿脐动脉血皮质醇水平明显高于足月未临产胎儿，早产儿更甚，由此说明胎儿肾上腺分泌的皮质醇在早产和足月分娩中起到重要的调控作用。研究表明临产时，皮质醇的含量增加可通过其胞内受体发挥配体激活转录因子的作用，进而影响羊膜绒毛膜滋养层细胞中的孕酮、COX-2等相关因子的表达，促进前列腺素（PG）合成。皮质醇也能减少绒毛膜滋养层细胞中15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase，15-PGDH）的表达。妊娠晚期，前列腺素的合成增加、代谢减少令前列腺素的释放增加，使得胎膜中羟化类固醇脱氢酶（11β-HSD）活性增强，引起局部皮质酮转化为皮质醇，进而通过自分泌或旁分泌的方式刺激前列腺素的释放。因此不断增高的PGE 2 水平可能介导了胎儿HPA轴的调控功能，同时进一步正反馈扩大ACTH对胎儿肾上腺的刺激作用。早产时胎儿对母体内不良环境（炎症、缺氧等）产生应激反应，激活HPA轴，使胎儿肾上腺分泌大量皮质醇，其还参与下调了15-PGDH的水平，并通过与孕酮竞争作用结合位点参与了孕酮功能性撤退的调控，进而刺激子宫收缩使分娩提前发动（Petraglia et al.，2010；Vannuccini et al.，2016）。
在人类妊娠过程中，胎血中皮质醇不仅能刺激胎儿器官发育成熟，也有利于产后各器官的发育成熟。然而，无论是母源性类固醇激素合成增加，还是胎儿源性皮质醇表达增加，胎儿-胎盘中糖皮质激素水平过高均可能引起胎儿宫内发育障碍。妊娠晚期暴露于倍他米松的胎羊，生后6~12个月会出现胰岛素抵抗，并且出现肾上腺对HPA轴刺激反应过度。因此，胎儿HPA轴不仅在维持妊娠时程中起关键作用，还对远期生存事件有影响。
（徐晨 倪鑫）